托法替尼是一種Janus激酶抑制劑，可有效抑制Pso和PsA患者IL-12/IL-23軸下游的炎癥級聯(lián)反應(yīng)。在這里，我們研究了托法替尼是否直接調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞中IL-12/IL-23的產(chǎn)生以及調(diào)節(jié)。

樹突狀細(xì)胞(DC)是專業(yè)的抗原呈遞細(xì)胞，形成先天免疫和獲得性免疫之間的橋梁。骨髓樹突狀細(xì)胞(MDC)是循環(huán)樹突狀細(xì)胞，而單核細(xì)胞衍生的樹突狀細(xì)胞(moDCs)是存在于炎癥部位的組織常駐樹突狀細(xì)胞。激活的樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，將幼稚T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為特定的效應(yīng)表型，當(dāng)經(jīng)歷不適當(dāng)?shù)穆约せ顣r，可以驅(qū)動自身免疫。

樹突狀細(xì)胞促進(jìn)慢性免疫激活的一些途徑是由IL-23和IL12的產(chǎn)生誘導(dǎo)的。IL-23細(xì)胞因子由兩個亞單位IL23A (IL-23p19)組成p40亞單位是IL-12共有的，而p19是IL-23獨有的。IL-12和IL-23分別在將初始T淋巴細(xì)胞分化為產(chǎn)生輔助性T細(xì)胞(干擾素)γ的Th1細(xì)胞或產(chǎn)生IL-17的Th17細(xì)胞的過程中發(fā)揮重要作用。與IL-23/IL-17和IL-12/IFN-γ免疫軸失調(diào)相關(guān)的疾病包括銀屑病(Pso)和銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA)等。Pso患者表現(xiàn)出表達(dá)IL-12和IL-23的炎性樹突狀細(xì)胞的存在增加 在血清和滑液中觀察到IL-12表達(dá)增加。

白細(xì)胞介素(IL)-12和IL-23是由樹突狀細(xì)胞(DCs)產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子，與銀屑病(Pso)和銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA)的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。托法替尼是一種Janus激酶抑制劑，可有效抑制Pso和PsA患者IL-12/IL-23軸下游的炎癥級聯(lián)反應(yīng)。

在這里，我們研究了托法替尼是否直接調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞中IL-12/IL-23的產(chǎn)生，以及這種調(diào)節(jié)如何反映Pso患者對托法替尼的反應(yīng)。我們用托法替尼治療單核細(xì)胞來源的樹突狀細(xì)胞和髓樣樹突狀細(xì)胞，用脂多糖(LPS)或LPS和IFN-γ的組合刺激細(xì)胞。我們通過qPCR評估基因表達(dá)，從公共數(shù)據(jù)集中獲得皮膚微陣列和血液Olink數(shù)據(jù)以及托法替尼治療的Pso患者的臨床參數(shù)。

我們的結(jié)果表明，在與LPS和IFN-γ共刺激的樹突狀細(xì)胞中，而不是與LPS單獨刺激的樹突狀細(xì)胞中，托法替尼導(dǎo)致IL-23/IL-12共有亞單位IL12B (p40)的表達(dá)降低。在托法替尼治療的Pso患者中，IL-12表達(dá)和銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI)在基線IFN-γ較高的患者中顯著降低。這些發(fā)現(xiàn)首次證明托法替尼通過激活I(lǐng)FN-γ信號抑制樹突狀細(xì)胞中IL-23/ IL-12共有亞單位IL12B，并且具有較高IFN-γ基線水平的Pso患者在托法替尼治療后表現(xiàn)出改善的臨床反應(yīng)。

總之，我們的發(fā)現(xiàn)暗示了IFN-γ在誘導(dǎo)托法替尼抑制樹突狀細(xì)胞IL12B中的新作用。這些結(jié)果可能與以IFN-γ參與為特征的疾病相關(guān)，并有助于預(yù)測Pso患者對托法替尼的治療反應(yīng)。

文獻(xiàn)來源：Vincken NLA,  Welsing PMJ,  Silva-Cardoso SCSuppression of IL-12/IL-23 p40 subunit in the skin and blood of psoriasis patients by Tofacitinib is dependent on active interferon-γ signaling in dendritic cells: Implications for the treatment of psoriasis and interferon-driven diseases.Exp Dermatol 2022 Mar 17