背景及概述[1][2][3]
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種慢性、炎性、系統(tǒng)性的自身免疫性疾病，以關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)組織非化膿性炎癥為主要特征，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜炎，終致關(guān)節(jié)的軟骨、韌帶、肌腱等各種組織以及多臟器損害。其基本病理改變是滑膜炎，急性期滑膜腫脹、滲出，粒細胞浸潤；慢性期滑膜增生肥厚，形成血管豁，后者是造成關(guān)節(jié)破壞、關(guān)節(jié)畸形、障礙、使疾病進入不可逆階段的病理基礎(chǔ)?；颊咄瑫r伴有發(fā)熱、貧血、鞏膜炎、心包炎、血管炎及淋巴腫大等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，血清中可以查到多種自身抗體，故稱類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
枸櫞酸托法替布(Tofacitinib)(tofacitinib citrate)的化學(xué)系統(tǒng)名稱為3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈枸櫞酸鹽，為美國輝瑞公司(Pfizer)研發(fā)的的一種Janus激酶抑制劑。2012年11 月6日，美國食品藥品(FDA)批準該物質(zhì)為藥品上市，用于治療對甲氨蝶呤治療反應(yīng)不足或 不耐受的中度至重度活動性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)成人患者的治療。
規(guī)格[4]
片劑：5mg
用法用量[4]
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：托法替布可與甲氨蝶呤或其他非生物 DMARD 藥物聯(lián)合使用。托法替布的推薦劑量為 5 mg，每天兩次?？诜o藥，有無進食皆可。
應(yīng)用[4]
托法替布適用于甲氨蝶呤療效不足或?qū)ζ錈o法耐受的中度至重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）成年患者，可與甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARD）聯(lián)合使用。
藥理作用 [5]
構(gòu)緣酸托法替布是JAK激酶抑制劑，細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為祀點，它是對細胞因子網(wǎng)絡(luò)的核如部分起作用，另外構(gòu)橡酸托法替布對JAK3的抑制強度是針對JAK1、JAK2的5倍到100倍。
藥代動力學(xué)[4]
托法替布口服給藥后，在 0.5-1 小時內(nèi)達到血漿藥物濃度峰值，清除半衰期約為 3 小時，在治療劑量范圍內(nèi)觀察到全身暴露量與劑量成比例增加。每天兩次給藥后，在 24-48 小時內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)濃度，藥物蓄積可以忽略不計。
吸收：托法替布的絕對口服生物利用度為74%。托法替布與高脂肪飲食合用時，AUC 沒有變化，而Cmax 降低了 32%。在臨床試驗中，托法替布給藥不受食物影響。
分布：靜脈給藥后的分布容積為 87 L。托法替布的蛋白結(jié)合率約為 40%。托法替布主要與白蛋白結(jié)合，看起來不與 α1 酸性糖蛋白結(jié)合。托法替布在紅細胞和血漿之間均勻分布。
代謝和排泄：托法替布的清除機制為，約 70%肝臟代謝，30%的母體藥物經(jīng)腎臟排泄。托法替布的代謝主要由CYP3A4 介導(dǎo)，同時 CYP2C19 有少量貢獻。在人體放射性標記研究中，原型托法替布占總循環(huán)放射性的 65%以上，余下的 35%歸因于8 個代謝產(chǎn)物，各占不到 8%的放射性。托法替布的藥理活性是母體分子引起的。
不良反應(yīng)[4]
最常見的嚴重不良反應(yīng)是嚴重感染，最常見的嚴重感染包括肺炎、蜂窩組織炎、帶狀皰疹，泌尿系統(tǒng)感染。在接受托法替布治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中曾報道過細菌、分枝桿菌、侵襲性真菌、病毒或其他機會致病菌引起的嚴重感染，偶有致死性感染。隨托法替布報告的最常見嚴重感染包括肺炎、蜂窩組織炎、帶狀皰疹、泌尿道感染和憩室炎。在機會性感染中，隨托法替布報告的有結(jié)核和其他分枝桿菌感染、隱球菌、食道念珠菌感染、肺囊蟲病、多發(fā)性皮膚帶狀皰疹、巨細胞病毒以及 BK 病毒。有些患者表現(xiàn)為播散性感染，而非局部性疾病，并且往往同時服用了免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或皮質(zhì)類固醇。也可能發(fā)生臨床研究中沒有報道的其他嚴重感染（例如，組織胞漿菌病、球孢子菌病 和李氏桿菌?。?。
注意事項[4]
1. 避免在嚴重活動性感染患者，包括局部感染患者中開始托法替布用藥。使用托法替布治療期間和之后應(yīng)該密切監(jiān)測所有患者是否出現(xiàn)發(fā)生感染的癥狀和體征。如果患者出現(xiàn)嚴重感染、機會性感染或膿毒癥，應(yīng)該中斷托法替布給藥。使用托法替布治療期間發(fā)生新發(fā)感染的患者應(yīng)該進行適用于免疫功能低下患者的及時和完整的診斷性檢測；應(yīng)該開始適當?shù)目咕委?，并且對患者進行密切監(jiān)測。
2. 開始托法替布給藥之前，應(yīng)該對患者進行潛伏性或活動性感染的評價和檢測。在托法替布給藥之前，應(yīng)該使用標準的抗分枝桿菌療法對潛伏性結(jié)核病患者進行治療。
3. 在開始托法替布治療之前，應(yīng)根據(jù)臨床指導(dǎo)原則進行病 毒性肝炎篩查。在接受托法替布治療的患者中，帶狀皰疹風(fēng)險會升高，且在接受托法替布治療的日本患者中風(fēng)險似乎更高。
藥物相互作用[4]
1. 強效 CYP3A4 抑制劑：托法替布與細胞色素 P450（CYP）3A4 強效抑制劑（如酮康唑）合用時托法替布暴露量增加。 中效 CYP3A4 和強效 CYP2C19 抑制劑 托法替布與可導(dǎo)致中效CYP3A4抑制作用且強效CYP2C19抑制作用的藥物合用時（如氟康唑）托法替布暴露量增加。
2. 強效 CYP3A4 誘導(dǎo)劑：托法替布與強效 CYP3A4 誘導(dǎo)劑（如利福平）合用時，托法替布暴露量下降。
3. 免疫抑制劑：托法替布與強效免疫抑制劑（如硫唑嘌呤，他克莫司，環(huán)孢霉素）合用時，具有增加免疫抑制作用的風(fēng)險。尚未在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中研究多劑量托法替布與強效免疫抑制劑的合并用藥情況。不建議托法替布與生物性 DMARD 或強效免疫抑制劑（如硫唑嘌呤和環(huán)孢霉素）聯(lián)用。
制備 [1]
一種制備托法替布的方法，以化合物ⅠN-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7- H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺為原料，其特征在于：化合物Ⅰ和化合物Ⅴ丙二酸二酯類化合物反應(yīng)，得到化合物Ⅱ3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙酸烷基酯類化合物，化合物Ⅱ經(jīng)氨解反應(yīng)得到化合物Ⅲ3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙酰胺；或者化合物Ⅰ和化合物Ⅵ3-氨基-3-氧代丙酸烷基酯一步反應(yīng)，制備得到化合物Ⅲ，化合物Ⅲ在添加脫水劑的條件下，脫水反應(yīng)得到化合物Ⅳ托法替布產(chǎn)品；所述合成路線如下：
主要參考資料
[1] CN201410416305.0 制備托法替布的方法
[2] CN201611022443.6 枸櫞酸托法替布片劑藥物組合物及質(zhì)控方法
[3] 金婷婷, 陳喜雪, 趙邑, 等. 托法替布治療的中, 重度銀屑病患者血清細胞因子及人 β-防御素-2 的水平[J]. 中國皮膚性病學(xué)雜志, 2017, 31(8): 838-841.
[4] 枸櫞酸托法替布片說明書
[5] 枸櫞酸托法替布的合成研究