托法替尼(tofacitinib)是一種作用于JAK的新型小分子口服抑制藥,由美國(guó)食品藥品管理局(FDA)于2012年11月批準(zhǔn)用于成人的中度至重度活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)的治療。研究顯示,目前除RA外,托法替尼在銀屑病、炎癥性腸病、腎移植排斥反應(yīng)、多發(fā)性硬化等多種免疫性疾病的治療中也取得了滿意的治療效果。下面就托法替尼的免疫調(diào)節(jié)作用及臨床應(yīng)用綜述如下。

1 托法替尼的免疫調(diào)節(jié)作用

1.1 JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用

JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是許多關(guān)鍵性細(xì)胞因子發(fā)揮作用的重要信號(hào)通路,與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡及免疫調(diào)節(jié)等病理生理過(guò)程有著密切關(guān)系。該信號(hào)通路主要由酪氨酸激酶相關(guān)受體、JAK和 STAT組成,其中JAK 的激活在介導(dǎo)自身免疫性疾病中炎性因子的產(chǎn)生和免疫細(xì)胞的活化方面發(fā)揮著重要作用。JAK家族主要包括JAK1、JAK2、JAK3 及Tyk2四個(gè)重要成員,其中JAK1、JAK2和Tyk2廣泛分布于人體內(nèi)各組織、細(xì)胞中,在機(jī)體生長(zhǎng)、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和造血方面發(fā)揮調(diào)節(jié)作用,而JAK3存在于骨髓和淋巴系統(tǒng)中,參與機(jī)體的免疫應(yīng)答。研究發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞因子均可激活JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,如干擾素(IFN)家族、共同γ鏈(γC)、糖蛋白130(gp130)家族等。上述細(xì)胞因子與靶細(xì)胞上相應(yīng)受體結(jié)合后,可使JAK磷酸化,從而促使STAT磷酸化,激活JAK-STAT信號(hào)通路發(fā)揮調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的功能。JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、炎癥性腸病、腎移植排斥反應(yīng)及多發(fā)性硬化等多種疾病的發(fā)病過(guò)程中起到至關(guān)重要的作用,因此該通路已成為多種疾病特別是自身免疫性疾病的治療靶目標(biāo)。

1.2 托法替尼的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制

托法替尼化學(xué)名稱(chēng)為3-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基) 氨基) 哌啶-1-基)-3-氧代丙腈,2-羥基丙烷-1,2,3-三羧酸(1:1)。分子式C16H20N6O;分子量312.37。托法替尼以細(xì)胞內(nèi)JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為靶點(diǎn),通過(guò)抑制JAK磷酸化,從而阻止STAT磷酸化,使下游炎癥細(xì)胞因子合成減少,進(jìn)而抑制C D+4 T細(xì)胞增殖,阻斷多種炎癥細(xì)胞因子的合成和分泌,達(dá)到抗炎、調(diào)節(jié)免疫的作用。研究發(fā)現(xiàn),托法替尼可阻斷與JAK3結(jié)合的共同γC鏈細(xì)胞因子(IL-2,IL-7,IL-9,IL-15 和IL-21等),同時(shí)還可阻斷gp130家族(IL-6 和 IL-11)及Ⅱ型細(xì)胞因子受體家族(IFN-α/β,IFN-γ等)。由于該藥對(duì)JAK2也有相對(duì)較弱的抑制作用,故亦可阻斷βc家族(IL-3,IL-5,GM-CSF,EPO和IFN-γ)。由此可見(jiàn),托法替尼能夠通過(guò)阻斷JAK1和JAK2來(lái)影響Th1細(xì)胞的分化及致病性Th17細(xì)胞的產(chǎn)生。此外,由于托法替尼對(duì)IL-21有阻斷作用,推測(cè)其可能對(duì)B細(xì)胞及濾泡輔助性T細(xì)胞(Tfh細(xì)胞)的功能產(chǎn)生影響。MASANORI等研究發(fā)現(xiàn),除了抑制細(xì)胞免疫應(yīng)答,托法替尼還能通過(guò)調(diào)節(jié)體液免疫發(fā)揮作用。該藥可以通過(guò)有效抑制抗原特異性抗體反應(yīng),進(jìn)而影響生發(fā)中心(germinal center,GC)形成、抑制B細(xì)胞和T細(xì)胞分化增殖及Ig類(lèi)別轉(zhuǎn)換,并在一定程度降低血清總IgG水平,從而抑制體液免疫反應(yīng)。

2 托法替尼的臨床應(yīng)用

2.1 治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種以滑膜組織炎性增生關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行性破壞為主要特征的慢性炎癥性自身免疫性疾病。研究表明,JAK-STAT信號(hào)通路在RA 患者的滑膜組織中高表達(dá),對(duì)RA的發(fā)病起到重要作用[7]。托法替尼以細(xì)胞內(nèi)JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為靶點(diǎn),通過(guò)抑制JAK磷酸化,從而阻止STAT磷酸化,使下游炎癥細(xì)胞因子合成減少,阻斷IL-2、IL-6、IL-7、IL-17、IL-21、IFN-γ等多種細(xì)胞因子的合成和分泌,從而抑制C D+4 T細(xì)胞增殖和其他炎癥細(xì)胞的募集,緩解了RA 患者滑膜的炎癥和關(guān)節(jié)破壞,改善了RA患者的臨床癥狀。

目前多項(xiàng)臨床試驗(yàn)已證實(shí)了托法替尼在治療RA方面的有效性及安全性。在1項(xiàng)為期6個(gè)月的臨床試驗(yàn)中,610例對(duì)抗風(fēng)濕藥物(disease-modifying antirheumatic drugs,DMARDs)治療反應(yīng)不佳的RA 患者接受了托法替尼(5 mg或10 mg,口服,每天2次)或先服用安慰藥3個(gè)月再加用托法替尼治療。

托法替尼治療后健康評(píng)估問(wèn)卷殘疾指數(shù)HAQ-DI評(píng)價(jià)情況明顯改善、ACR20反應(yīng)率明顯升高,疾病活動(dòng)度評(píng)分顯著改善。另外,在一項(xiàng)由國(guó)內(nèi)20家醫(yī)院參與的為期12個(gè)月的國(guó)際多中心、隨機(jī)雙盲、安慰藥對(duì)照臨床試驗(yàn)中,共納入了792 例DMARDs治療反應(yīng)不佳的中度到重度活動(dòng)性RA患者,隨機(jī)分為3組,分別給予托法替尼5,10 mg及安慰藥。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,托法替尼可以明顯改善對(duì)DMARD 治療反應(yīng)不佳的活動(dòng)性RA 患者的病情、提高ACR20反應(yīng)率,并且隨劑量的增加,ACR70反應(yīng)率升高時(shí)間提前。LEE等開(kāi)展的Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了托法替尼單一治療效果要優(yōu)于甲氨蝶呤,有望成為治療RA新的一線藥物。

2.2 治療銀屑病

銀屑病(psoriasis)是一種多基因遺傳背景下免疫失衡介導(dǎo)的慢性炎癥性疾病,該病以T細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)為特點(diǎn)。研究表明,致炎因子IL-15在銀屑病皮膚病損部位高表達(dá),并能誘導(dǎo)抗凋亡角質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生。作為JAK抑制藥,托法替尼能夠通過(guò)阻斷JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,進(jìn)一步抑制包括IL-15在內(nèi)的多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生,對(duì)銀屑病病情的緩解起到重要作用[14,15]。目前托法替尼在患有嚴(yán)重慢性斑塊性銀屑病的成人患者中進(jìn)行的5項(xiàng)Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)中,2項(xiàng)已取得成功,分別是口服治療銀屑病比較研究(OPT Compare,A3921080) 和口服治療銀屑病復(fù)治研究(OPT 。與對(duì)照組比較,托法替尼組達(dá)到銀屑病面積和嚴(yán)重性指數(shù)(psoriasis area and severity index,PASI) 下降75%及醫(yī)師全球評(píng)估指標(biāo)(physician's global assessment,PGA) 響應(yīng)達(dá)“清除”或“幾乎清除”的患者比例明顯增多,表明托法替尼可顯著緩解銀屑病患者病情。

2.3 治療炎癥性腸病

炎癥性腸病(inflammatory bo-wel disease,IBD) 是一組累及腸道的慢性非特異性炎癥疾病,包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)和克羅恩病(Crohn’s disease,CD)。其發(fā)病機(jī)制尚未完全明了,目前認(rèn)為與遺傳、環(huán)境、微生物感染及免疫等多項(xiàng)因素有關(guān),其中,免疫學(xué)機(jī)制在IBD的發(fā)病中占有重要地位。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示,JAK1、JAK3及JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在IBD的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。在一項(xiàng)為期8周的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,給予中至重度UC患者托法替尼治療,治療組患者對(duì)藥物的臨床反應(yīng)、臨床緩解、腸黏膜修復(fù)情況均優(yōu)于對(duì)照組,C-反應(yīng)蛋白(CRP)和糞便鈣衛(wèi)蛋白濃度較對(duì)照組明顯降低。另外,在一項(xiàng)為期4周的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,給予中至重度CD患者托法替尼治療,與對(duì)照組比較,托法替尼治療組的CRP和糞便鈣衛(wèi)蛋白濃度也明顯降低。以上實(shí)驗(yàn)均提示托法替尼對(duì)IBD的治療具有潛在的應(yīng)用價(jià)值,但仍需進(jìn)行更多、更大規(guī)模的臨床研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證托法替尼治療IBD的有效性。

2.4 治療腎移植排斥反應(yīng)

慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD) 及終末期腎病(end-stage renal disease,ESRD) 發(fā)病率逐年上升,病死率和致殘率高。目前腎移植已成為治療ESRD的有效手段。但腎移植后出現(xiàn)的急性排斥反應(yīng)會(huì)影響移植腎的長(zhǎng)期存活,因而腎移植術(shù)后免疫抑制藥的應(yīng)用對(duì)移植腎的存活起到重要作用。研究顯示,環(huán)孢素(CsA)、他克莫司、西羅莫司及霉酚酸酯等常見(jiàn)的免疫抑制藥可對(duì)抗鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制藥介導(dǎo)的功能性腎損傷及移植腎的組織病理學(xué)異常。VINCENTI等通過(guò)一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT00483756)發(fā)現(xiàn),在腎移植患者中,托法替尼是對(duì)抗鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制藥的主要藥物,與環(huán)孢素相比,托法替尼可降低急性排異反應(yīng),保護(hù)腎功能,減少間質(zhì)慢性纖維化及腎小管上皮細(xì)胞萎縮的發(fā)生率,并且可降低移植后新發(fā)糖尿病的比率。

2.5 治療多發(fā)性硬化

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘為特點(diǎn)的自身免疫性疾病,實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(experimental allergic encephalomyelitis,EAE)是公認(rèn)研究MS的理想動(dòng)物模型。MS的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。研究證實(shí),多條細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路異常參與了MS的發(fā)病過(guò)程,其中JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常與 MS關(guān)系尤為密切。YIN等研究發(fā)現(xiàn),EAE大鼠發(fā)病高峰期腦組織中JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路關(guān)鍵蛋白磷酸化明顯增加; 抑制JAK-STAT信號(hào)通路蛋白磷酸化能夠明顯降低EAE大鼠的發(fā)病率、延緩疾病發(fā)展,改善神經(jīng)功能障礙。同時(shí),ZHOU等研究還發(fā)現(xiàn),新型JAK抑制藥托法替尼可通過(guò)產(chǎn)生耐受性樹(shù)突狀細(xì)胞(tolerogenic DCs,tolDCs)來(lái)改善EAE病情的進(jìn)展。BENVENISTE等提出托法替尼有望成為MS新的有效治療方式。