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托法替布的制備方法和臨床療效

2021/3/30 11:26:21

背景及概述[1]

托法替布(Tofacitinib)(tofacitinib citrate)的化學(xué)系統(tǒng)名稱為3- {(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈,為美國(guó)輝瑞公司(Pfizer)研發(fā)的的一種Janus激酶抑制劑。2012年11 月6日,美國(guó)食品藥品(FDA)批準(zhǔn)該物質(zhì)為藥品上市,用于治療對(duì)甲氨蝶呤治療反應(yīng)不足或 不耐受的中度至重度活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)成人患者的治療。

制備[1]

步驟1:結(jié)構(gòu)式如Ⅱ所示的3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙酸乙酯的制備

500ml四口燒瓶中依次加入240ml無水甲醇,24.5g化合物Ⅰ(0.1mol),17.62g丙二 酸二乙酯(0.11mol)和11.1g三乙胺(0.11mol),攪拌回流9h,薄層分析反應(yīng)結(jié)束,減壓脫除 甲醇,加水50ml,乙酸乙酯提取(120ml*2),有機(jī)層飽和氯化鈉洗滌,無水硫酸鈉干燥,過濾, 減壓脫溶,得化合物Ⅱ30.5g,收率85%。

MS:m/z 360.1(MH+);1HNMR(600MHz)(CDCl3):1.05-1.10(3H,m),1.22-1.31(1H, m),1.69-1.72(1H,m),1.87-1.91(1H,m),2.47-2.48(1H,m),3.39-3.41(3H,d),3.42-3.59 (4H,m),3.64-3.83(4H,m),3.85-3.91(1H,m),4.02-4.04(1H,d),5.14-5.30(1H,d),6.53 (1H,s),7.07-7.12(1H,t),8.29-8.32(1H,m),11.97-12.16(1H,d)。

步驟2:結(jié)構(gòu)式如Ⅲ所示的3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙酰胺的制備

500ml四口燒瓶中,依次加入200ml甲醇、17.97g化合物Ⅱ(0.05mol)和18.8g 28% 氨水(0.15mol),攪拌回流3h,薄層分析反應(yīng)結(jié)束,減壓脫除溶劑,加水50ml,二氯甲烷提取 (150ml*2),合并二氯甲烷層,飽和氯化鈉洗,無水硫酸鈉干燥,過濾,減壓濃縮,得化合物Ⅲ 14.86g,收率90%。

MS:m/z331(MH+);1HNMR(600MHz)(DMSO):0.99-1.02(3H,d),1.53-1.82(2H,d), 2.35-2.41(1H,m),3.16-3.17(1H,d),3.27-.334(5H,m),3.49-3.51(1H,s),3.66-3.91(2H, m),5.76(1H,d),6.55(1H,s),6.95-7.02(1H,d),7.13(1H,t),7.41-7.48(1H,d),8.11(1H, m),11.62-11.64(1H,m)。

步驟3:結(jié)構(gòu)式如Ⅲ所示的3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙酰胺的制備

500ml四口燒瓶中加入120ml無水甲醇、12.25g化合物Ⅰ(0.05mol)、3-氨基-3-氧代 丙酸乙酯13.1g(0.1mol)和11.4g DBU(0.075mol),攪拌回流12h,減壓蒸除溶劑,殘留物中 加水30ml,二氯甲烷提取(100ml*2),收集二氯甲烷層,飽和氯化鈉洗滌,無水硫酸鈉干燥, 過濾,減壓脫溶,得到的殘留物經(jīng)二氯甲烷/無水甲醇(10:1)柱層析提純,得化合物Ⅲ。

步驟4:托法替布(Tofacitinib)的制備

500ml四口燒瓶中加入11.0g化合物Ⅲ(0.05mol)和30g三氯氧磷,回流攪拌3h,降 至室溫,將反應(yīng)混合液緩慢倒入200g冰水混合物中,25℃下使用20%氫氧化鈉溶液調(diào)至pH =7-8,二氯甲烷提取(100ml*2),收集二氯甲烷層,飽和氯化鈉洗滌,無水硫酸鈉干燥,過 濾,減壓脫溶,得托法替布(Tofacitinib)13.5g,收率87%。

臨床療效[2]

范忠曉等人探究了托法替布治療中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者對(duì)血常規(guī)、肝腎功能、關(guān)節(jié)功能、炎癥因子水平及安全性的影響。方法:選擇2017年3月12日-2019年7月21日福建醫(yī)科大學(xué)附屬三明醫(yī)院73例中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者為試驗(yàn)對(duì)象,按照單雙號(hào)隨機(jī)分為對(duì)照組(37例)和觀察組(36例)。對(duì)照組采用甲氨蝶呤治療,觀察組采用托法替布治療。比較兩組血常規(guī)指標(biāo)、肝腎功能指標(biāo)、關(guān)節(jié)功能、炎癥因子水平及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果:治療后,觀察組C反應(yīng)蛋白(CRP)為(13.06±1.28)mg/L,血小板(PLT)為(278.54±19.13)×109/L,紅細(xì)胞(RBC)為(4.98±0.45)×1012/L,肌酐(Cr)為(98.73±6.32)μmol/L,尿素氮(UN)為(5.28±1.76)mmol/L,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)為(25.14±8.69)U/L,天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)為(31.86±5.49)U/L,步行20 m時(shí)間為(14.13±2.65)s,雙手握力為(19.58±2.61)kPa,晨僵時(shí)間為(18.95±2.23)min,關(guān)節(jié)腫脹數(shù)(3.31±1.12)個(gè),腫瘤壞死因子-α(TNF-α)為(15.54±3.88)ng/L,白介素-1(IL-1)為(0.11±0.05)μg/L,基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-3)為(293.21±3.55)ng/ml,均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率(2.78%)低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論:對(duì)中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者實(shí)施托法替布治療效果顯著,安全性較高,可改善肝腎功能,提高關(guān)節(jié)功能。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201410416305.0 制備托法替布的方法

[2]范忠曉,吳培埕,宋明輝.托法替布對(duì)中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的影響[J].中外醫(yī)學(xué)研究,2021,19(02):8-10.

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