背景

自從冠狀動脈介入（Percutaneous coronary intervention,PCI）手術開展以來，普通肝素(UFH)和低分子肝素（LWMH）一直是首選抗凝藥物。但UFH存在諸如對凝血酶的抑制作用不完全且不穩(wěn)定、不同個體差異大、需要頻繁的實驗室監(jiān)測、對與纖維蛋白結合的凝血酶無效、非特異性的蛋白結合以及誘導的血小板減少（HIT）等缺陷。與UFH相比，LWMH具有可經(jīng)皮下途徑給藥，不需常規(guī)凝血監(jiān)測[2]同時擁有更低的非特異性蛋白結合率，但在療效、出血和HIT等方面并不優(yōu)于UHF。

簡介

比伐盧定( Bivalirudin)是由20 個氨基酸組成的多肽，相對分子量為2180。與水蛭素不同，比伐盧定與凝血酶的結合是可逆的。比伐盧定通過與血栓上游離凝血酶的催化位點和陰離子外圍識別位點特異性結合發(fā)揮直接抑制作用，同時凝血酶也可通過酶解比伐盧定使其失活，因此比伐盧定對凝血酶的抑制作用是可逆、短暫的，停藥后出血風險較小。

藥代動力學

比伐盧定可延長正常人血漿活化部分凝血酶原時間(APTT) 、凝血酶時間(TT)和凝血酶原時間(PT)，比伐盧定經(jīng)靜脈“彈丸式”注射可在5 min 內(nèi)達到峰濃度，腎功能正常者其半衰期為25 min（UFH半衰期為60-90min），上述凝血參數(shù)可在短期（治療結束后1-2h）內(nèi)恢復正常，所以比伐盧定在使用中具有良好的可控性。其清除與腎小球濾過率( GFR) 密切相關,，輕微腎功能損傷不影響其清除, 腎功能中重度損傷(GFR:<60ml/min）的患者其清除率下降約20％, 透析患者下降低約80％，所以腎功能損傷的病人在用藥時，應適當減量并監(jiān)測活化凝血時間(ACT)。既往研究早期的BAT、REPLACE-2、ISAR-REACT-3等眾多研究均表明與肝素相比，比伐盧定能夠顯著降低出血風險，提升PCI圍術期安全性。

臨床應用

Stone于2007年發(fā)表的ACUITY研究，共入選來自17個國家13819名中高危的非ST段抬高型急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）患者。隨機分為3個非盲治療組：UFH或LWMH與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑（GPI）聯(lián)用組，比伐盧定與GPI聯(lián)用組以及單用比伐盧定治療組，主要終點事件包括30天內(nèi)死亡，心梗及計劃外的血運重建和主要出血事件。1年隨訪結果表明：與UFH與GPI聯(lián)用組相比，單獨應用比伐盧定組出血事件降低47％(3.0％ 比5.7％，P<0.001)，而缺血性事件發(fā)生率無差異（7.8％ 比7.3％，P＝0.32），總臨床終點（缺血性或嚴重出血事件的總和）發(fā)生率差異顯著（10.1％ 比11.7％，P＝0.015）。

2008年HORIZONS-AMI研究是一項前瞻性、開放、多中心的隨機研究，納入3602例急性ST抬高心梗行直接PCI的患者，隨機分為UFH與GPI聯(lián)用組和單用比伐盧定組其研究結果為30 天及1 年的大出血以及不良反應事件均顯著降低。2011年HORIZONS-AMI研究公布其3年的隨訪結果，比伐盧定優(yōu)勢仍然顯著（單用比伐盧定比UFH聯(lián)用GPI組心源性死亡：2.9％比5.1％ ，P =0.001；嚴重出血：6.9％比10.5％，P =0.0001) 。

盡管眾多研究證實了比伐盧定在介入治療中的有效性和安全性，但是2014年5月Adeel Shahzad等發(fā)表的HEAT-PPCI研究結果卻對此提出質(zhì)疑。該研究是一項單中心開放性研究，入選1829例ST段抬高型心梗（STEMI）接受直接PCI的患者，并將其隨機分為肝素治療組和比伐盧定治療組，兩組均在有指征患者中聯(lián)用GPI，主要療效和安全終點分別為術后28天MACE事件（包括全因死亡、腦血管事件、再發(fā)心梗、計劃外靶病變血運重建）和嚴重出血。研究結果表明：比盧伐定組發(fā)生主要終點事件77例，肝素組49例。比伐盧定組MACE發(fā)生率顯著高于肝素組（8.7％比5.7％，RR 1.52，95％CI 1.1-2.1，P=0.01），兩組主要安全性終點發(fā)生率無差異（3.5％比3.1％，P=0.59）；比伐盧定組支架內(nèi)血栓（包括確診及疑診者）發(fā)生率高于肝素組（3.4％比0.9％，RR 3.91，95％CI 1.6-9.5，P=0.001）。2013年發(fā)表的EUROMAX研究入選2198例STEMI行直接PCI的患者，隨機分為比伐盧定組和UFH聯(lián)用GPI組，其結果為比伐盧定能夠降低30天內(nèi)出血事件發(fā)生率（2.6％比6.0％，P＜0.001），但卻增加急性支架內(nèi)血栓形成的風險（1.1％比0.2％，P＜0.001）。

當然，在比伐盧定相關眾多研究中，也不乏來自中國研究者的聲音。2015年3月，由韓雅玲院士牽頭的BRIGHT研究發(fā)表于JAMA雜志上，該研究納入全國82家中心自2012年8月至2013年6月共計2194例急性心肌梗死患者，隨機將其分為3組：比伐盧定組、UFH組及UFH聯(lián)用替羅非班組。主要終點事件包括30天內(nèi)NACE/MACCE及BARC出血事件，另外的安全終點事件為HIT和支架內(nèi)血栓形成。其結果表明30天內(nèi)NACE事件3組有差異（比伐盧定8.8％，UFH13.2％，UFH+替羅非班17％，P＜0.001）MACCE事件、HIT和支架內(nèi)血栓形成無統(tǒng)計學差異，隨訪1年結果仍然如此但30天內(nèi)嚴重出血發(fā)生率顯著降低（比伐盧定4.1％，UFH7.5％，UFH+替羅非班12.3％，P＜0.001）。

研究進展

雖然比伐盧定的臨床藥效存在爭議，但是越來越多的臨床指南將比伐盧定納入其中卻是不爭的事實。2009年美國PCI指南建議將比伐盧定推薦用于STEMI(I類推薦)以及出血風險高的STEMI(Ⅱa類推薦)患者行直接PCI的術中抗凝。2010年歐洲心肌血管重建指南指出：各類ACS患者PCI術中抗凝首選比伐盧定(I類推薦)）。2011年ACCF/AHA/SCAI冠狀動脈血運重建治療指南建議無論是否應用UFH，比伐盧定都可用于PCI抗凝（IB類推薦）。同時指出，HIT或存在HIT高風險的患者主張應用比伐盧定替代UFH（IB類推薦），這些均說明在非高?；颊叩腜CI術中，比伐盧定可替代UFH和GPI的聯(lián)合運用。2012 歐洲心臟協(xié)會急性冠脈綜合癥指南指出: 擬行緊急或早期侵入治療的ACS患者（尤其是出血風險高的患者），比伐盧定聯(lián)合GPI（必要時），推薦作為UFH聯(lián)合GPI替代治療方案(Ⅰ類推薦，B級證據(jù)) 。在保守治療的患者中該抗凝藥須用至出院(Ⅰ類推薦，A級證據(jù)) 。2014年歐洲心血運重建指南同樣建議各類ACS患者PCI術中首選比伐盧定(I類推薦)。

在過去的20多年，PCI圍術期抗凝已由單獨應用肝素到肝素+GPI，發(fā)展至如今比伐盧定的出現(xiàn)，進一步拓寬了冠心病PCI手術的指征。每一種新興藥物從出現(xiàn)到廣泛臨床應用都必然伴隨諸多爭議，但隨著臨床研究的深入，相信比伐盧定在冠脈介入治療領域的運用前景會愈加廣闊。