背景

自從冠狀動(dòng)脈介入（Percutaneous coronary intervention,PCI）手術(shù)開(kāi)展以來(lái)，普通肝素(UFH)和低分子肝素（LWMH）一直是首選抗凝藥物。但UFH存在諸如對(duì)凝血酶的抑制作用不完全且不穩(wěn)定、不同個(gè)體差異大、需要頻繁的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)、對(duì)與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶無(wú)效、非特異性的蛋白結(jié)合以及誘導(dǎo)的血小板減少（HIT）等缺陷。與UFH相比，LWMH具有可經(jīng)皮下途徑給藥，不需常規(guī)凝血監(jiān)測(cè)[2]同時(shí)擁有更低的非特異性蛋白結(jié)合率，但在療效、出血和HIT等方面并不優(yōu)于UHF。

簡(jiǎn)介

比伐盧定( Bivalirudin)是由20 個(gè)氨基酸組成的多肽，相對(duì)分子量為2180。與水蛭素不同，比伐盧定與凝血酶的結(jié)合是可逆的。比伐盧定通過(guò)與血栓上游離凝血酶的催化位點(diǎn)和陰離子外圍識(shí)別位點(diǎn)特異性結(jié)合發(fā)揮直接抑制作用，同時(shí)凝血酶也可通過(guò)酶解比伐盧定使其失活，因此比伐盧定對(duì)凝血酶的抑制作用是可逆、短暫的，停藥后出血風(fēng)險(xiǎn)較小。

藥代動(dòng)力學(xué)

比伐盧定可延長(zhǎng)正常人血漿活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT) 、凝血酶時(shí)間(TT)和凝血酶原時(shí)間(PT)，比伐盧定經(jīng)靜脈“彈丸式”注射可在5 min 內(nèi)達(dá)到峰濃度，腎功能正常者其半衰期為25 min（UFH半衰期為60-90min），上述凝血參數(shù)可在短期（治療結(jié)束后1-2h）內(nèi)恢復(fù)正常，所以比伐盧定在使用中具有良好的可控性。其清除與腎小球?yàn)V過(guò)率( GFR) 密切相關(guān),，輕微腎功能損傷不影響其清除, 腎功能中重度損傷(GFR:<60ml/min）的患者其清除率下降約20％, 透析患者下降低約80％，所以腎功能損傷的病人在用藥時(shí)，應(yīng)適當(dāng)減量并監(jiān)測(cè)活化凝血時(shí)間(ACT)。既往研究早期的BAT、REPLACE-2、ISAR-REACT-3等眾多研究均表明與肝素相比，比伐盧定能夠顯著降低出血風(fēng)險(xiǎn)，提升PCI圍術(shù)期安全性。

臨床應(yīng)用

Stone于2007年發(fā)表的ACUITY研究，共入選來(lái)自17個(gè)國(guó)家13819名中高危的非ST段抬高型急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）患者。隨機(jī)分為3個(gè)非盲治療組：UFH或LWMH與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑（GPI）聯(lián)用組，比伐盧定與GPI聯(lián)用組以及單用比伐盧定治療組，主要終點(diǎn)事件包括30天內(nèi)死亡，心梗及計(jì)劃外的血運(yùn)重建和主要出血事件。1年隨訪(fǎng)結(jié)果表明：與UFH與GPI聯(lián)用組相比，單獨(dú)應(yīng)用比伐盧定組出血事件降低47％(3.0％ 比5.7％，P<0.001)，而缺血性事件發(fā)生率無(wú)差異（7.8％ 比7.3％，P＝0.32），總臨床終點(diǎn)（缺血性或嚴(yán)重出血事件的總和）發(fā)生率差異顯著（10.1％ 比11.7％，P＝0.015）。

2008年HORIZONS-AMI研究是一項(xiàng)前瞻性、開(kāi)放、多中心的隨機(jī)研究，納入3602例急性ST抬高心梗行直接PCI的患者，隨機(jī)分為UFH與GPI聯(lián)用組和單用比伐盧定組其研究結(jié)果為30 天及1 年的大出血以及不良反應(yīng)事件均顯著降低。2011年HORIZONS-AMI研究公布其3年的隨訪(fǎng)結(jié)果，比伐盧定優(yōu)勢(shì)仍然顯著（單用比伐盧定比UFH聯(lián)用GPI組心源性死亡：2.9％比5.1％ ，P =0.001；嚴(yán)重出血：6.9％比10.5％，P =0.0001) 。

盡管眾多研究證實(shí)了比伐盧定在介入治療中的有效性和安全性，但是2014年5月Adeel Shahzad等發(fā)表的HEAT-PPCI研究結(jié)果卻對(duì)此提出質(zhì)疑。該研究是一項(xiàng)單中心開(kāi)放性研究，入選1829例ST段抬高型心梗（STEMI）接受直接PCI的患者，并將其隨機(jī)分為肝素治療組和比伐盧定治療組，兩組均在有指征患者中聯(lián)用GPI，主要療效和安全終點(diǎn)分別為術(shù)后28天MACE事件（包括全因死亡、腦血管事件、再發(fā)心梗、計(jì)劃外靶病變血運(yùn)重建）和嚴(yán)重出血。研究結(jié)果表明：比盧伐定組發(fā)生主要終點(diǎn)事件77例，肝素組49例。比伐盧定組MACE發(fā)生率顯著高于肝素組（8.7％比5.7％，RR 1.52，95％CI 1.1-2.1，P=0.01），兩組主要安全性終點(diǎn)發(fā)生率無(wú)差異（3.5％比3.1％，P=0.59）；比伐盧定組支架內(nèi)血栓（包括確診及疑診者）發(fā)生率高于肝素組（3.4％比0.9％，RR 3.91，95％CI 1.6-9.5，P=0.001）。2013年發(fā)表的EUROMAX研究入選2198例STEMI行直接PCI的患者，隨機(jī)分為比伐盧定組和UFH聯(lián)用GPI組，其結(jié)果為比伐盧定能夠降低30天內(nèi)出血事件發(fā)生率（2.6％比6.0％，P＜0.001），但卻增加急性支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)（1.1％比0.2％，P＜0.001）。

當(dāng)然，在比伐盧定相關(guān)眾多研究中，也不乏來(lái)自中國(guó)研究者的聲音。2015年3月，由韓雅玲院士牽頭的BRIGHT研究發(fā)表于JAMA雜志上，該研究納入全國(guó)82家中心自2012年8月至2013年6月共計(jì)2194例急性心肌梗死患者，隨機(jī)將其分為3組：比伐盧定組、UFH組及UFH聯(lián)用替羅非班組。主要終點(diǎn)事件包括30天內(nèi)NACE/MACCE及BARC出血事件，另外的安全終點(diǎn)事件為HIT和支架內(nèi)血栓形成。其結(jié)果表明30天內(nèi)NACE事件3組有差異（比伐盧定8.8％，UFH13.2％，UFH+替羅非班17％，P＜0.001）MACCE事件、HIT和支架內(nèi)血栓形成無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，隨訪(fǎng)1年結(jié)果仍然如此但30天內(nèi)嚴(yán)重出血發(fā)生率顯著降低（比伐盧定4.1％，UFH7.5％，UFH+替羅非班12.3％，P＜0.001）。

研究進(jìn)展

雖然比伐盧定的臨床藥效存在爭(zhēng)議，但是越來(lái)越多的臨床指南將比伐盧定納入其中卻是不爭(zhēng)的事實(shí)。2009年美國(guó)PCI指南建議將比伐盧定推薦用于STEMI(I類(lèi)推薦)以及出血風(fēng)險(xiǎn)高的STEMI(Ⅱa類(lèi)推薦)患者行直接PCI的術(shù)中抗凝。2010年歐洲心肌血管重建指南指出：各類(lèi)ACS患者PCI術(shù)中抗凝首選比伐盧定(I類(lèi)推薦)）。2011年ACCF/AHA/SCAI冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建治療指南建議無(wú)論是否應(yīng)用UFH，比伐盧定都可用于PCI抗凝（IB類(lèi)推薦）。同時(shí)指出，HIT或存在HIT高風(fēng)險(xiǎn)的患者主張應(yīng)用比伐盧定替代UFH（IB類(lèi)推薦），這些均說(shuō)明在非高危患者的PCI術(shù)中，比伐盧定可替代UFH和GPI的聯(lián)合運(yùn)用。2012 歐洲心臟協(xié)會(huì)急性冠脈綜合癥指南指出: 擬行緊急或早期侵入治療的ACS患者（尤其是出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者），比伐盧定聯(lián)合GPI（必要時(shí)），推薦作為UFH聯(lián)合GPI替代治療方案(Ⅰ類(lèi)推薦，B級(jí)證據(jù)) 。在保守治療的患者中該抗凝藥須用至出院(Ⅰ類(lèi)推薦，A級(jí)證據(jù)) 。2014年歐洲心血運(yùn)重建指南同樣建議各類(lèi)ACS患者PCI術(shù)中首選比伐盧定(I類(lèi)推薦)。

在過(guò)去的20多年，PCI圍術(shù)期抗凝已由單獨(dú)應(yīng)用肝素到肝素+GPI，發(fā)展至如今比伐盧定的出現(xiàn)，進(jìn)一步拓寬了冠心病PCI手術(shù)的指征。每一種新興藥物從出現(xiàn)到廣泛臨床應(yīng)用都必然伴隨諸多爭(zhēng)議，但隨著臨床研究的深入，相信比伐盧定在冠脈介入治療領(lǐng)域的運(yùn)用前景會(huì)愈加廣闊。