概述【1】【3】【4】

米非司酮(mifepristone，RU486)其商品名又稱夕韻、息隱、含珠停等，化學名稱為（11β,17β)-11β-(4-二甲氨基苯基）-17-羥基-17-(1-丙炔基)-4,9-雌甾二烯-3-酮（11β,17β)-11-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-one，是炔諾酮的衍生物，有抗糖皮質激素、抗孕激素和流產作用。主要應用于終止早期妊娠與避孕，也有文獻報道米非司酮可用于治療子宮肌瘤、子宮內膜異位癥及婦科癌癥，如子宮內膜癌、卵巢癌、宮頸癌等婦科疾病。

作用機制【1】

米非司酮為分子水平的孕酮受體（PR）拮抗劑，它和PR結合而阻斷孕酮（P）發(fā)揮生理作用。人的孕酮受體由934個氨基酸組成，分子中有三個功能區(qū)：從第567個氨基酸開始為DNA結合區(qū)；激素結合區(qū)則占據(jù)分子羧基端的較大區(qū)域；其中分別有與受體二聚化及轉錄活化有關的功能區(qū)。在缺乏激素的條件下，人的孕酮受體正常與熱休克蛋白（heat-shockprotein，HSP）90及70結合。當孕酮進入細胞與受體結合后，首先被受體轉型，釋放熱休克蛋白，然后二聚化形成二聚體，繼之與DNA上相應的激素反應因子結合（hormoneresponsiveelement，HRE），啟動轉錄活化因子(transcriptionactivatedfactor，TAF)，從而通過mRNA合成蛋白質，產生激素效應。

米非司酮對孕酮受體具有很高的親和力。當兩者結合以后，形成米非司酮＋受體＋熱休克蛋白的復合物。該復合物隨即進入細胞核，隨后，核蛋白和熱休克蛋白結合。受體及休克蛋白和核蛋白的相互作用增強，從而無法和DNA作用（見圖1）。米非司酮可以引起孕酮受體的超級磷酸化，因此，即使孕酮受體和DNA結合以后，也無法完成基因的轉錄。此外，由于米非司酮的半衰期比較長，約20個小時，它可以有效的阻斷孕酮和孕酮受體結合，并自己與之結合，孕酮隨后就被原位消除掉。

圖1為米非司酮在受體水平的作用機制

藥理作用【4】

1.米非司酮抗孕酮的作用

（1）對卵泡和黃體的影響

在月經周期的全過程或卵泡期晚期開始應用米非司酮可減少黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的分泌，從而抑制卵泡生長，使優(yōu)勢卵泡萎縮，以致卵泡期延長，無排卵發(fā)生。若只在卵泡期的開始用藥3天或在即將排卵前用藥，則對卵泡發(fā)育和排卵無影響。若在排卵前使用本藥抑制LH峰的出現(xiàn)，卻會被外源性孕酮消除其抑制作用，說明米非司酮抑制排卵前的LH峰等通過抑制排卵前的生理性孕酮峰所致。在黃體中期有直接抑制LH脈沖幅度和頻率的作用，而有溶黃體作用。米非司酮對卵泡的發(fā)育具有直接的抑制作用，在早期卵泡可能通過對顆粒細胞中17-羥化酶活性的抑制起作用，對卵巢中晚期除直接作用外，還有抑制FSH和LH的作用。在卵泡早期對卵泡的抑制可以是暫時的，停藥后卵泡可繼續(xù)發(fā)育。米非司酮有抑制黃體功能的作用，主要抑制中、晚期黃體的功能，對黃體早期無明顯作用。大劑量時有溶黃體作用，雌激素與孕酮的分泌量明顯減少，黃體期縮短，月經提前來潮。

（2）對子宮內膜的作用

米非司酮對子宮內膜的作用主要是與子宮內膜的孕酮受體有高親和力，競爭性地阻斷了孕酮的生物活性。近年來，發(fā)現(xiàn)米非司酮能拮抗甚至逆轉孕酮對子宮內膜間質細胞中組織因子表達的作用，這與誘導子宮內膜出血有關。對蛻膜組織有明顯的影響，使蛻膜細胞變性、核分裂象減少；絨毛也繼發(fā)性變性，人絨毛膜促性腺激素（HCG）下降，繼而黃體功能減退，雌激素和孕酮分泌減少；因蛻膜變性內源性前列腺素合成分泌增加，導致蛻膜出血、脫落。

（3）對子宮平滑肌的作用

子宮自發(fā)活動通過孕酮和前列腺素之間平衡來調節(jié)。孕酮起安靜子宮的作用，妊娠期高濃度的孕酮抑制了子宮的活動，對胎兒發(fā)育是重要的。由于米非司酮競爭性與孕酮受體結合的能力較孕酮強3倍，阻斷了孕酮對子宮肌的抑制作用，增加了子宮肌層興奮的敏感性。正常孕早期宮頸膠原組織豐富，子宮頸閉合起到保胎作用，而在米非司酮作用下，孕酮受體被占，孕酮生物活性減弱，失卻了孕酮抑制膠原分解作用，引起子宮頸張力下降，因此臨床上用于藥物流產和引產。

2.抗糖皮質激素作用

然米非司酮與GR的親和力較地塞米松高3倍，但由于血液中皮質激素濃度極高（高于孕酮濃度1000倍），因此米非司酮只有在大劑量（一日≥3mg/kg）使用時才呈現(xiàn)抗糖皮質激素樣作用。然而，小劑量米非司酮(一日1-2mg/kg)長期應用，也同樣呈現(xiàn)抗糖皮質激素作用。米非司酮抑制地塞米松引起的細胞增殖作用和GRmRNA表達，而呈現(xiàn)直接或間接抗細胞增殖作用。米非司酮抗糖皮質激素樣作用的機制包括：（1）增強GR-熱休克蛋白90復合體的穩(wěn)定性，阻止糖皮質激素與GR結合；（2）與GR結合引起的受體構象變化不能激活轉錄。

（1）對下丘腦-垂體-腎上腺軸功能的影響
米非司酮以劑量依賴性方式影響人體下丘腦-垂體-腎上腺軸功能。由于孕酮受體（PR）和GR的C-末端氨基酸序列50%以上相同，因此抗孕酮藥物均呈現(xiàn)不同程度的抗糖皮質激素樣活性。體外研究發(fā)現(xiàn)，米非司酮與人PR和GR有一定的親和力，因此呈現(xiàn)抗孕酮和抗糖皮質激素雙重活性，但因體內皮質激素濃度是孕酮的1000倍，因此米非司酮只有在較高劑量的時候才有可能與GR競爭性結合，即當血清米非司酮與皮質激素濃度比≥10：1時，米非司酮才呈現(xiàn)明顯的抗糖皮質激素作用。因此，治療劑量的米非司酮主要呈現(xiàn)抗孕酮效應，大劑量時才呈現(xiàn)抗糖皮質激素作用，故不會引起腎上腺功能損害。

（2）對乳腺、胰腺和子宮內膜的作用
糖皮質激素能促進正常乳腺上皮細胞和乳腺癌細胞靶基因、糖皮質激素調節(jié)激酶（SGK）的表達，并抑制生長因子撤退引起的細胞凋亡。米非司酮的抗糖皮質激素作用可使細胞凋亡率提高4.5倍。

胰島素、胰島素樣生長因子-I（IGF-I）和糖皮質激素受體的表達在小鼠胚胎發(fā)育過程中發(fā)揮著重要作用。糖皮質激素通過受體機制呈現(xiàn)免疫抑制作用，其在表皮中的主要靶細胞為基底層細胞和朗罕細胞。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，肥胖和非肥胖兒童糖皮質激素受體平均結合力（Kd）無顯著性差異，但女性Kd明顯高于男性。Kd與年齡、血漿皮質激素濃度和肥胖程度無關。

子宮內膜內GR的表達模式與雌激素受體（ER）、PR顯著不同。ER、PR表達主要存在于子宮內膜腺體細胞核內。整個月經周期中，GR在子宮內膜間質中始終呈現(xiàn)高表達，在淋巴細胞和成纖維細胞中也存在表達，而在子宮內膜腺體細胞核內則完全無表達。這提示，糖皮質激素的功能可能與子宮內膜間質蛻膜化相關。

藥代動力學【5】

米非司酮口服易吸收,生物利用度好,約40%。單次口服50mg約1小時后,血清米非司酮水平達高峰,半衰期20~25小時.不論是否妊娠,服用米非司酮后,其吸收與代謝均很迅速,20分鐘血中即可測到,達峰時間1-2小時,而血藥濃度達峰時間和峰值與劑量不成比例,故依藥代動力學觀點,低劑量多次給藥優(yōu)于高劑量一次給藥。
米非司酮在體內的半衰期很長,可能與其同血漿粘蛋白(一種α1酸性糖蛋白)的結合有關。因這種結合保護其免被代謝,并提供一個持續(xù)向靶細胞釋放藥物的儲存庫,可使其抗孕激素效應增強。主要排泄途徑是通過糞便,尿中發(fā)現(xiàn)的量小于10%.

米非司酮的3種主要代謝產物為單去甲、雙去甲及丙炔醇米非司酮,亦有較弱的抗孕激素效應,口服后1小時即可測出。與其母體不同,血中代謝物濃度與劑量平行。在大鼠中單去甲和丙炔醉代謝物可中斷妊娠,其效力是米非司酮的13/,推測它們與米非司酮共同發(fā)揮作用。

米非司酮在人體的分布研究很少?？诜?00mg12~15小時后行子宮全切,在子宮肌和腹壁脂肪中發(fā)現(xiàn)米非司酮及其去甲代謝物。中期妊娠婦女單次口服600mg米非司酮后4、24和48小時,胎兒血循環(huán)和羊水中存在藥物,胎血中米非司酮的值在服藥后4小時,表明胎盤轉運此藥迅速。

應用【2】【4】

1.終止妊娠

（1）非手術性終止早期妊娠

米非司酮與米索前列醇聯(lián)用終止早期妊娠被認為是目前較為理想的非手術流產的方法，其特點是流產率高，安全性強，不良反應少。應當注意的是米索前列醇經陰道給藥，可能帶來感染風險，美國和加拿大已報道4例米非司酮+米索前列醇終止妊娠后發(fā)生索氏梭菌中毒性休克綜合征，另有1例死亡。

（2）非手術性終止中期妊娠

在法國、英國和瑞典20世紀90年代中期就已批準使用藥物終止中期妊娠。上海市科委通過專家鑒定，米非司酮聯(lián)合米索前列醇終止16～24周妊娠，療效確切，優(yōu)于利凡諾引產，可以作為一種常規(guī)方法在臨床推廣。

（3）稽留流產

目前認為米非司酮單用或與前列腺素類藥物聯(lián)用，自然流產率高，陰道出血少，較負壓吸宮更安全，有效率達到74%～93%，明顯優(yōu)于利凡諾。用于治療停經12～27周的稽留流產，總成功率97.5%，為一種有效、安全、可靠的方法。

（4）死胎引產

米非司酮可軟化和擴張宮頸，可以用于胎兒宮內死亡后引產，有研究表明，米非司酮單用或與米索前列醇合用效果均較好，但72h內死胎仍未娩出，則需換用其他方式引產。

（5）引產(啟動分娩)

米非司酮配伍米索前列醇用于足月妊娠促宮頸成熟，對蛻膜及絨毛的影響較輕，尚不足以影響胎兒血供的營養(yǎng)攝取，應用較為安全、可靠。且與以往常用的小劑量催產素的臨床效果比較，可明顯縮短產程，降低胎兒窘迫發(fā)生率、新生兒窒息率，且不會增加剖宮產率。

2.避孕

（1）常規(guī)避孕
研究表明，僅用米非司酮即可獲得較好的長期避孕效果。劑量超過2mg/d時，排卵將受到抑制。

（2）緊急避孕

米非司酮能夠阻止卵泡發(fā)育，抑制排卵，誘導卵巢的顆粒細胞凋亡，阻止胚胎發(fā)育。性交后120h內，一次服用10mg、25mg、50mg或600mg米非司酮均能有效避孕。與其他避孕方式相比，盡管很多婦女用藥后可導致下次月經時間推遲，但其他不良反應較少。月經推遲具有劑量依賴性，600mg或100mg劑量較25mg或10mg更易發(fā)生推遲現(xiàn)象。其實，10～25mg/片口服一次，可達到很好的避孕效果。

3.疾病治療

米非司酮具有抗內膜增殖、停經及抑制排卵作用，它可以用來治療子宮肌瘤、子宮內膜異位癥、功能失調性子宮出血、子宮內膜癌、宮頸癌及卵巢癌等。

（1）子宮肌瘤

孕酮能促進體細胞和肌瘤細胞的有絲分裂，從而使肌瘤生長，利用米非司酮拮抗孕酮作用，可以治療子宮肌瘤。臨床研究顯示，以5～50mg/d劑量的米非司酮治療平滑肌瘤3～6個月，可使其體積縮小26%～74%，停經率為63%～100%，痛經、月經過多及骨盆壓迫癥狀有所減少或減輕。較低劑量米非司酮(2.5mg/d)可改善患者生活質量，但不能減小平滑肌瘤體積。大劑量的米非司酮(50mg，隔天使用)可迅速止血、閉經并升高血紅素。

（2）子宮內膜異位癥

米非司酮對子宮內膜有抗增殖作用，可減少內膜血管生成，子宮肌層血流減少，內膜變薄，螺旋動脈萎縮，臨床上用于治療子宮內膜異位癥，用藥后閉經，使病灶萎縮，疼痛緩解。一項隨機雙盲試驗評價了不同劑量米非司酮(12.5mg、25mg、50mg)對內膜異位癥的治療效果，發(fā)現(xiàn)50mg組與低劑量組相比，患者痛經天數(shù)減少，癥狀減輕，效果與醋酸亮丙瑞林類似，藥效在用藥1個月后明顯。

（3）子宮及卵巢腫瘤

米非司酮(200mg/d)可能對PＲ陽性子宮內膜腺癌或肉瘤有一定效果，可使部分患者病情穩(wěn)定，由于目前數(shù)據(jù)較少，尚需進一步研究。

（4）乳腺癌

米非司酮可能有一定的預防乳腺癌作用。早期用米非司酮(200mg/d)來治療轉移性乳腺癌的研究未取得肯定結論。米非司酮有較強的抗糖皮質激素，提高腎上腺促皮質激素及腎上腺雄激素水平的作用，后者可轉化成雌激素，對治療轉移性乳腺癌和前列腺癌效果不佳。實驗表明，無抗糖皮質激素效應的孕酮拮抗劑CDB－4124比米非司酮能更有效地抑制癌細胞增殖。

（5）抑制突破性出血

用于減少單用孕激素避孕所致突破性(不規(guī)則)出血，米非司酮可誘導停經，間斷使用米非司酮，已用于減少單用孕激素所致的不規(guī)則出血。當依托孕烯預處理后的假孕小鼠應用單劑量米非司酮后，可以刺激內膜組織分解隨后迅速修復，這種快速修復管腔上皮完整性的功能，與有效減少單用孕激素所致子宮不規(guī)則出血有關。

3.其他

當米非司酮在大劑量使用時，是糖皮質激素受體有效的阻斷劑，因此可用于治療各種形式的庫欣綜合癥如腎上腺癌、異位促腎上腺皮質激素分泌型腫瘤等，以及燒傷、糖皮質激素依賴性高血壓、關節(jié)炎、青光眼等。另外，研究表明米非司酮對對于內源性皮質醇有抑制作用，因此還可以用于濾過性微生物引起的疾病包括 HIV感染的治療。
 
不良反應【2】

米非司酮的不良反應最常見最嚴重的是引起子宮內膜增厚，導致大出血，其次是陰道干燥，性欲減退，潮熱，關節(jié)酸痛，少見肝功能損害，甲狀腺機能減退，痤瘡，體重增加等。長期應用米非司酮治療性激素依賴性疾病，可以引起無對抗性雌激素環(huán)境，導致子宮內膜異常增生。劑量越大，時間越長，增生越明顯，甚至最終會導致切除子宮及附件，與服藥的最初目的相反。醫(yī)生在決定使用米非司酮減少子宮內膜異位癥術后復發(fā)時，要向患者說明該藥的不良反應，讓患者有心理準備，也使患者提高警覺，密切配合醫(yī)生用藥。子宮內膜異位癥的治療應是手術剔除，配合術后服用米非司酮，用量宜為12.5mg/d，服藥期間要定期進行B超檢查，發(fā)現(xiàn)子宮內膜增厚，馬上停藥。此外，米非司酮用藥時，有可能會出現(xiàn)肝功能損害，用藥過程中ALT及AST超過正常上限3倍，總膽紅素超過正常上限2倍，且不能用其他原因解釋時，應考慮停藥。

【主要參考資料】

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