簡述

魯比特康又名9-硝基-喜樹堿，是半合成喜樹堿類衍生物[1]，其藥理作用主要表現(xiàn)為對拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ的抑制，具有廣泛的抗腫瘤活性，且毒性較低，是極具潛力的抗腫瘤新藥[2]。魯比特康與常用抗腫瘤藥物均無交叉耐藥性，對多種腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性。其中，它對胰腺癌的顯著療效在已得到FDA的承認(rèn)[3]。

對魯比特康的晶型進(jìn)行差熱分析，結(jié)果表明其吸熱峰在254℃～262℃范圍，放熱峰在265℃～270℃范圍。其粉末X-射線衍射圖特征2θ值為：10.2±0.2，15.3±0.2，20.4±0.2，27.0±0.2，30.9±0.2。具體晶型制備方法如下：將魯比特康粗品加入到甲醇溶劑中，升溫?cái)嚢?，冷卻；置冰柜放置，冷凍析晶；過濾，洗滌，烘干[4]。

合成方法

以喜樹堿為原料經(jīng)氧化得N-氧化喜樹堿；硝化N-氧化喜樹堿得9-硝基-N-氧化喜樹堿；二氧六環(huán)回流濃縮即可得到魯比特康粗品——重結(jié)晶得魯比特康純品。上述方法以喜樹堿為原料經(jīng)氧化得N-氧化喜樹堿后再進(jìn)行硝化，而使終產(chǎn)物中魯比特康亦為主要產(chǎn)物，改變原有方法中12-硝基喜樹堿始終為主要產(chǎn)物的情況。此外，該法可提高魯比特康產(chǎn)品收率，產(chǎn)品的最終收率可達(dá)50%以上，且產(chǎn)品純度可達(dá)97%以上[5]。

有關(guān)研究

魯比特康在水中溶解度極小，藥物化學(xué)穩(wěn)定性差，見光易降解，遇堿，水，內(nèi)酯環(huán)易發(fā)生開環(huán)而失去活性，胃腸道刺激性大，且口服絕對生物利用度低。靜脈注射消除快，血藥濃度維持時(shí)間短，療效差，因此為了使其更好地用于臨床治療，當(dāng)下對其研究重點(diǎn)主要集中于粉劑合成研究。羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)是FDA和SPDA批準(zhǔn)的第一個(gè)可供靜脈注射的環(huán)糊精衍生物，針對魯比特康的缺陷，研究設(shè)計(jì)和發(fā)展了一種可在臨床應(yīng)用時(shí)完全溶解，穩(wěn)定性好的魯比特康注射用凍干粉針劑及其制備方法，并對其體內(nèi)外性質(zhì)進(jìn)行了評(píng)價(jià)。

通過相溶解度法進(jìn)行處方前研究，結(jié)果表明，在常用的幾種環(huán)糊精和環(huán)糊精衍生物中，羥丙基-β-環(huán)糊精表現(xiàn)出較好的增溶作用，包合常數(shù)Kc為184.8M-1，包合過程為AL型，即1:1包合。通過熱力學(xué)參數(shù)的測定可知，包合過程為吸熱反應(yīng)，升高溫度有利于反應(yīng)的進(jìn)行。pH對包合物的形成也有影響，pH升高魯比特康易水解，包合物穩(wěn)定性下降，在工藝考察時(shí)需要注意。通過單因素考察確定以混懸凍干法制備魯比特康/羥丙基-β-環(huán)糊精包合物凍干粉的處方工藝，魯比特康溶解度可達(dá)到0.52mg/mL，比魯比特康原料藥在水中的溶解度提高了140倍。所得包合物凍干粉體外溶出行為良好，5min內(nèi)，包合物完全溶出。通過對魯比特康/羥丙基-β-環(huán)糊精包合物凍干粉水解動(dòng)力學(xué)的研究，羥丙基-β-環(huán)糊精包合能夠抑制魯比特康的水解，提高水解平衡狀態(tài)時(shí)內(nèi)酯型的比例。魯比特康/羥丙基-β-環(huán)糊精包合物凍干粉用生理鹽水稀釋50倍和100倍后，4h內(nèi)的藥物含量保持穩(wěn)定，無明顯析出。 比較魯比特康混合溶劑溶液和魯比特康/羥丙基-β-環(huán)糊精包合物凍干粉對三種貼壁細(xì)胞(Skov-3, MCF-7和Hela)，以及懸浮細(xì)胞S-180的細(xì)胞毒性。結(jié)果表明，包合物的IC50顯著性降低，說明包合物具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性。穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明，魯比特康/羥丙基-β-環(huán)糊精包合物凍干粉需在避光干燥條件下保存，加速試驗(yàn)條件為40℃，RH75%，6個(gè)月內(nèi)包合物凍干粉藥物含量保持穩(wěn)定。室溫下，12個(gè)月的長期試驗(yàn)結(jié)果也顯示包合物凍干粉藥物含量保持穩(wěn)定。 比較靜脈注射和肌肉注射后，魯比特康/羥丙基-β-環(huán)糊精包合物凍干粉和魯比特康混合溶劑溶液的大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)。結(jié)果表明，包合物能提高藥物的血藥濃度和內(nèi)酯型藥物的比例。 建立S180荷瘤小鼠模型，對包合物凍干粉的體內(nèi)藥效學(xué)進(jìn)行評(píng)價(jià)，用羥丙基-β-環(huán)糊精包合能夠提高藥物的抗腫瘤活性。高劑量組(3mg/kg)和低劑量組(1 mg/kg)的抑瘤率均70%。通過溶血試驗(yàn)，肌肉刺激性試驗(yàn)和血管刺激性試驗(yàn)考察注射用包合物凍干粉針劑的生物適應(yīng)性，結(jié)果提示，上述包合物凍干粉并不適宜作為注射劑直接靜脈注射，肌肉注射或者用生理鹽水稀釋后靜脈滴注比較安全。另外，通過羥丙基-β-環(huán)糊精包合來取代有機(jī)溶劑能夠降低藥物對免疫系統(tǒng)，肝腎器官的毒性，提高魯比特康注射劑的安全性[3]。

參考文獻(xiàn)

[1]胡蓉蓉,陳軍,楊希雄,等.9-硝基喜樹堿研究進(jìn)展[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào), 2012.DOI:CNKI:SUN:NJZY.0.2012-05-030.

[2]殷琦,張春燕,李長齡.正在研究中的抗腫瘤新藥9-硝基喜樹堿[J].中國新藥雜志, 2005, 14(2):5.DOI:10.3321/j.issn:1003-3734.2005.02.033.

[3]蔣曄.注射用9-硝基喜樹堿/羥丙基-β-環(huán)糊精包合物凍干粉針劑的研究[D].復(fù)旦大學(xué)[2024-11-09].DOI:CNKI:CDMD:2.1011.198071.

[4]彭瑞娟,鄧杰.一種新的9-硝基喜樹堿晶型和藥物組合物:CN200410002107.6[P].CN1611505A.

[5]王洋,于濤,閻秀峰.一種9-硝基喜樹堿的生產(chǎn)方法:CN 200410043732[P].CN 100334089 C.