他莫昔芬
他莫昔芬是乳腺癌內(nèi)分泌治療的重要藥物，特別是對(duì)于不適合接受芳香酶抑制劑治療的乳腺癌女性，在乳腺癌初步治療后，他莫西芬是最作為輔助治療常用的處方。他莫西芬也被批準(zhǔn)用于乳腺癌高危女性，以及轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。因此關(guān)于他莫昔芬的研究也一直是臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)，下面醫(yī)脈通將帶您回顧一下2014年至目前他莫昔芬在預(yù)防乳腺癌，與卵巢功能抑制劑的聯(lián)用對(duì)乳腺癌復(fù)發(fā)及總生存的影響，療效預(yù)測(cè)因子和耐藥等方面的研究。
臨床應(yīng)用
他莫昔芬預(yù)防乳腺癌
1.他莫昔芬預(yù)防乳腺癌：IBIS-I研究結(jié)果
Lancet Oncology雜志上發(fā)表的IBIS-I乳腺癌預(yù)防試驗(yàn)延長(zhǎng)的長(zhǎng)期隨訪的結(jié)果顯示，他莫昔芬在治療終止后提供了一個(gè)長(zhǎng)期的保護(hù)期，證實(shí)獲益可以延長(zhǎng)至10年以上，特別是在浸潤(rùn)性ER-陽(yáng)性乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)降低上。該研究在1992年到2001年之間招募了7000多名35～70歲的絕經(jīng)前和絕經(jīng)后的女性，這些入組女性是進(jìn)展為乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加的人群，研究人員將她們隨機(jī)分配接受他莫昔芬或者安慰劑5年。中位隨訪時(shí)間16年。報(bào)告顯示共有601例乳腺癌，他莫昔芬組有251例（3579例患者的7.0%），安慰劑組350例（3575例患者的9.8%）。在這兩組中，0～10年之間和10年后進(jìn)展為乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是相似的。研究人員發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)性ER-陽(yáng)性乳腺癌和非浸潤(rùn)性癌癥（原位導(dǎo)管癌）的風(fēng)險(xiǎn)降低，但是對(duì)ER-陰性乳腺癌沒(méi)有影響。
他莫昔芬聯(lián)合卵巢功能抑制
2. 卵巢功能抑制+他莫昔芬與總生存
一篇發(fā)表在臨床腫瘤學(xué)雜志上的研究發(fā)現(xiàn)，卵巢功能抑制聯(lián)合他莫西芬與他莫西芬單藥相比，對(duì)于絕經(jīng)前乳腺癌患者在無(wú)病生存期和總生存期均無(wú)顯著差異。在注冊(cè)的全部345位絕經(jīng)前婦女中：171位接受了他莫西芬單藥治療，134位接受了他莫西芬加卵巢功能抑制治療。中位隨訪時(shí)間為9.9.年。兩組間的無(wú)病生存沒(méi)有顯著差異（5年無(wú)病生存比率為：87.9% v 89.7%; 時(shí)序檢驗(yàn)P= .62)。兩組間總生存也沒(méi)有顯著差異（5年生存率：95.2% v 97.6%；時(shí)序檢驗(yàn)P = .67)。
3.SOFT研究：卵巢功能抑制+他莫昔芬與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)
據(jù)第37屆圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)上發(fā)布的一項(xiàng)3期隨機(jī)臨床試驗(yàn)SOFT（摘要號(hào)#S3-08）的結(jié)果顯示，在他莫西芬中加入卵巢功能抑制可以使化療后未到絕經(jīng)期、HR陽(yáng)性的早期乳腺癌患者的復(fù)發(fā)減少。
在曾經(jīng)化療的患者中（中位年齡40歲），發(fā)現(xiàn)他莫西芬聯(lián)合卵巢抑制組的患者與他莫西芬單獨(dú)治療相比，復(fù)發(fā)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了22%(HR=0.78; 95% CI, 0.6-1.2)。這種降低（不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性）相當(dāng)于在100位5年內(nèi)復(fù)發(fā)的患者中減少了4或5位。發(fā)現(xiàn)卵巢抑制加依西美坦組與他莫西芬單藥相比，復(fù)發(fā)率降低了35% (HR=0.65; 95% CI, 0.49-0.87)。這種降低相當(dāng)于在100位5年內(nèi)復(fù)發(fā)的患者中減少了7或8位。
4.他莫西芬/依西美坦+卵巢功能抑制
在2014年的ASCO上公布的聯(lián)合分析數(shù)據(jù)顯示，與他莫西芬+卵巢功能抑制相比，依西美坦+卵巢功能抑制輔助化療可以明顯降低絕經(jīng)前期激素受體陽(yáng)性的早期乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。依西美坦+卵巢功能抑制組的患者的風(fēng)險(xiǎn)更低(HR=0.72; 95% CI,0.60-0.86; P=0.0002)，依西美坦+卵巢功能抑制組的患者的5年無(wú)病生存率91.1%，他莫西芬+卵巢功能抑制組的患者的5年無(wú)病生存率87.3%。在早期的隨訪中，兩組中次要評(píng)價(jià)指標(biāo)，例如無(wú)乳腺癌時(shí)間間隔和無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)時(shí)間間隔都相似，但是兩組患者的總生存期并不相同。
他莫昔芬療效預(yù)測(cè)因子
5.乳腺密度改變可預(yù)測(cè)他莫西芬治療預(yù)后
在開(kāi)始他莫昔芬治療后經(jīng)歷乳腺密度下降的ER陽(yáng)性乳腺癌女性無(wú)論年齡多大，預(yù)后都可能會(huì)得到改善。他莫昔芬治療后具有最高百分比乳腺密度下降（高三分位）的女性乳腺癌相關(guān)死亡率低于乳腺密度下降百分比最低（低三分位）的女性(OR = 0.44; 95% CI, 0.22-0.88)。對(duì)于使用他莫昔芬一年后乳腺密度下降大于8.7%的女性，乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)總計(jì)下降56%。
他莫昔芬耐藥
6.USP9X基因預(yù)測(cè)耐藥
盡管得到的結(jié)果是初步的，但是試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)在雌性激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者中，可以用基因標(biāo)記來(lái)預(yù)測(cè)該類(lèi)患者對(duì)他莫昔芬的應(yīng)答。研究發(fā)現(xiàn)USP9X 基因在乳腺癌細(xì)胞中失去功能，導(dǎo)致了對(duì)他莫昔芬的耐藥性。
7. 抗瘧藥改善耐藥
雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌的臨床前期試驗(yàn)顯示，抗瘧藥物羥基氯喹克服了乳腺癌對(duì)他莫昔芬的抵抗。在氟維司群、他莫昔芬交叉抵抗的LCC9異種基因移植小鼠中，羥基氯喹單藥治療和羥基氯喹治療3周后聯(lián)用他莫昔芬的療效相似。而氟維司群、羥基氯喹聯(lián)用方案的療效不如以上兩種方案。在對(duì)他莫昔芬抵抗的MCF7-RR細(xì)胞中，羥基氯喹+他莫昔芬聯(lián)用方案可以使腫瘤明顯縮小。