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他莫昔芬的肝毒性

2022/6/17 16:11:28

他莫昔芬是針對組織的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑,對骨、大腦、肝臟具有雌激素效應(yīng),但在乳腺組織可拮抗雌激素活性。他莫昔芬還具有其他尚未確定的抗癌效果。他莫昔芬于1977年在美國批準上市,現(xiàn)仍廣泛使用,被譽為乳腺癌治療的一線輔助藥劑。當前適應(yīng)癥包括治療乳腺癌和降低高危女性患乳腺癌的風險。

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應(yīng)用

他莫昔芬是非甾體類抗雌激素藥物,廣泛用于防治乳腺癌。長期他莫昔芬治療可能導(dǎo)致脂肪肝、脂肪性肝炎、肝硬化,極少數(shù)情況下引致臨床癥狀明顯的急性肝損傷。

用法用量

他莫昔芬為片劑,每片10 mg和20 mg,有多種商品名如諾瓦得士(Nolvadex)和Tamone,有仿制品。該藥物也有口服液(10 mg/5 mL)。治療乳腺癌的常用劑量為每日20至40 mg,二級預(yù)防劑量為每日20 mg,連續(xù)服用5年。

肝毒性

他莫昔芬引致臨床癥狀明顯的特異性肝損傷的病例比較罕見,肝損傷一般于治療后六個月內(nèi)出現(xiàn),臨床癥狀各不相同,表現(xiàn)為膽汁淤積型、混合型或肝細胞受損型肝酶升高。免疫超敏癥狀(皮疹、發(fā)熱和嗜酸性粒細胞增多癥)并不常見,自身抗體陽性比例也很低。部分患者出現(xiàn)嚴重的肝功能衰竭跡象,但多數(shù)具有自限性。已有個別長期他莫昔芬治療引致肝紫癜病和肝囊腫的病例,部分女性患者(無其他可導(dǎo)致肝腫瘤的風險因素)出現(xiàn)肝細胞癌。大型回顧性分析發(fā)現(xiàn),連續(xù)服用他莫昔芬五年的女性患者肝細胞癌的概率并無增加,盡管相同研究表明子宮內(nèi)膜癌的患病幾率有增加。

他莫昔芬治療可導(dǎo)致脂肪肝和脂肪性肝炎。在前瞻性研究中,研究人員采用CT檢查發(fā)現(xiàn)1/3接受他莫昔芬長期治療的婦女出現(xiàn)脂肪肝癥狀。脂肪肝一般在他莫昔芬治療后1至2年內(nèi)出現(xiàn),但一般不伴有臨床癥狀,盡管近半數(shù)患者血清轉(zhuǎn)氨酶含量輕度升高。肝活檢發(fā)現(xiàn)脂肪性肝炎,部分女性出現(xiàn)肝纖維化。部分患者治療后3至5年出現(xiàn)肝硬化。停藥后血清轉(zhuǎn)氨酶升高和脂肪肝癥狀有所改善,但康復(fù)速度緩慢,部分患者持續(xù)存在門靜脈高壓癥癥狀。雖然體重和身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)高的女性患者出現(xiàn)肝脂肪變性的頻率更高,但脂肪肝一般不伴有體重變化且與酗酒或輔助化療無關(guān)。由于脂肪性肝炎一般(但非經(jīng)常)伴有輕微的血清轉(zhuǎn)氨酶升高,因此建議在他莫昔芬長期治療過程中監(jiān)控血清酶變化。

他莫昔芬治療還可能導(dǎo)致伴有癥狀的皮膚卟啉癥(PCT),臨床癥狀一般于使用后1至4年內(nèi)出現(xiàn),并伴有皮膚脆性增加、多毛癥、尿赤、尿液卟啉化合物升高及血清轉(zhuǎn)氨酶水平輕微升高。出現(xiàn)他莫昔芬相關(guān)PCT的患者通常無其他PCT風險因素,如鐵過載、酗酒或丙型肝炎病毒感染。停藥后癥狀逐漸消退,尿液卟啉化合物減少且肝酶水平逐漸恢復(fù)。

損傷機制

他莫昔芬相關(guān)急性肝損傷一般是由于對藥物代謝產(chǎn)物的特異性反應(yīng)而非雌激素效應(yīng)導(dǎo)致的。相反地,脂肪肝和遲發(fā)性皮膚卟啉癥有可能是在患者具有脂肪肝或遲發(fā)性皮膚卟啉癥遺傳因素的情況下雌性激素對肝臟的作用而導(dǎo)致的。

用藥結(jié)果和藥物管理

至少1/3接受他莫昔芬五年治療的女性患者出現(xiàn)脂肪肝,臨床癥狀明顯的脂肪性肝炎不常見。但是,建議在治療過程中監(jiān)控血清轉(zhuǎn)氨酶水平。對于丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平持續(xù)升高的女性患者,必須權(quán)衡繼續(xù)治療的益處和風險。有助于做決定的因素包括肝纖維化無創(chuàng)性檢測(血小板計數(shù))、肝臟影像學(xué)檢查和肝活檢(部分情況下)。除停藥外,其他治療非酒精性脂肪肝炎的方法包括營養(yǎng)建議、減肥、戒酒和可能的藥物治療(目前正在研究中,尚無證據(jù)表明對他莫昔芬引致的脂肪肝有特效)。是否發(fā)展到重度肝臟纖維化和門靜脈高壓癥可通過非侵襲性的系列血小板計數(shù)進行評估,但也可能需要肝活檢評估。

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