他莫昔芬（tamoxifen，TAM）是一種選擇性雌激素受體調節(jié)劑（ selective estrogen receptor modulator，SERMs），根據(jù)美國國家綜合癌癥網絡 （ National Comprehensive Cancer Network, NCCN )指南，術后5年TAM治療是絕經前激素受體陽性早期乳腺癌患者標準內分泌治療方案之一。TAM的主要副作用包括潮熱、盜汗、轉氨酶升高等，但最嚴重的副反應是增加子宮體癌的發(fā)病風險。這種情況最常見于長期應用（>2年）和絕經后的患者。另一方面，他莫昔芬對某些晚期或復發(fā)的子宮內膜癌又是一種有效的治療方法。

他莫昔芬的雙重作用

SERMs是一類在不同組織中對雌激素受體（estrogen receptor，ER）有不同作用的化合物，在不同的靶組織依據(jù)細胞種類和激素環(huán)境的不同，可以表現(xiàn)為雌激素激動劑或拮抗劑的作用，而他莫昔芬是最為常見的一種SERMs。他莫昔芬雖然是乳腺癌治療中非常重要的內分泌藥物，但是它對于同樣受到雌激素調控的子宮內膜卻并不友好。他莫昔芬作用在乳腺上會表現(xiàn)出雌激素拮抗作用，作用在子宮內膜上卻表現(xiàn)出微弱的雌激素作用，而非抗雌激素作用，標準劑量的TAM可能和子宮內膜增生、子宮內膜息肉、子宮內膜癌及子宮肉瘤相關。接受TAM 治療的女性發(fā)生子宮內膜癌（Endometrial carcinoma，EC）的風險是未用TAM者的1.5-6.9倍，且呈劑量和時間依賴性。

他莫昔芬與子宮內膜癌

他莫昔芬在EC中的作用

早在1985年，Killackey等人就提出了他莫昔芬的使用與EC的發(fā)生之間可能存在聯(lián)系，這一說法被后來的一系列研究進一步證實，他莫昔芬使用者的EC風險增加了1.5-6.9倍。除此之外，他莫昔芬使用者的EC中往往不良的組織學亞型比例較高，普遍預后相對較差。荷蘭他莫昔芬相關惡性腫瘤研究組（TAMARISK）進行了一項大型的回顧性研究，分析了332例乳腺癌術后的發(fā)生EC患者的數(shù)據(jù)。在長期使用TAM的患者中，非子宮內膜樣癌（漿液性癌、透明細胞癌、癌肉瘤）的比例高于未使用者（32.7% 對比14.4%）。此外，F(xiàn)IGO III期和IV期的比例也高于未使用者（20%對比11.3%），使用TAM超過2年的EC患者生存率差于未使用TAM者（82%對比93%；p = 0.0001）。

另一方面，他莫昔芬對某些晚期或復發(fā)的子宮內膜癌又是一種有效的治療方法。一項GOG（Gynecologic Oncology Group）研究納入了61例復發(fā)/晚期的EC患者，交替口服MA和TAM，最終15例患者得到緩解(其中12例為CR，3例為PR），總緩解率為27%。得出結論醋酸甲地孕酮和他莫昔芬交替使用的方案治療EC有效，并可能使一些患者的得到完全緩解。鑒于此項研究，NCCN指南將TAM單獨使用或與醋酸甲地孕酮/甲羥孕酮交替使用作為較低級別子宮內膜樣癌的系統(tǒng)性治療中激素治療的推薦方案。此外，2022歐洲腫瘤內科學會（ESMO）將TAM治療作為復發(fā)/轉移EC患者激素治療的二線治療方案。

TAM相關性EC的危險因素

現(xiàn)有的研究表明，他莫昔芬相關EC的風險與藥物使用的持續(xù)時間和累積劑量相關。除此之外，絕經后和老年患者發(fā)生EC的風險高于絕經前和年輕女性，隨著體重指數(shù)(BMI)的增加，發(fā)生風險增加。乳腺癌患者（無論激素受體狀態(tài)如何）發(fā)生繼發(fā)性EC的風險顯著增加，即使沒有接受他莫昔芬治療。

國內的一項回顧性研究納入102例乳腺癌患者，既往均行手術治療，且術后均采用TAM治療。結果發(fā)現(xiàn)在102例患者中，有75例 ( 73. 5% ) 發(fā)生了子宮內膜病變，在75例子宮內膜病變患者中，不典型增生17例 ( 22. 6% ) 及子宮內膜息肉28例 ( 37. 3% ) 、肌瘤20例 ( 26. 7% ) 、EC 10例 ( 13. 3% ) 。絕經患者子宮內膜病變發(fā)生率為88. 6% ，顯著高于未絕經患者的62. 1%。Logistic回歸分析提示，絕經狀態(tài)、TAM使用劑量/時間、陰道異常出血的癥狀是乳腺癌術后TAM治療發(fā)生子宮內膜病變的危險因素。