背景及概述^【1】

 三苯氧胺，商品名為他莫昔酚或特茉芬; 為非甾體類抗雌激素藥物，化學(xué)名為1- 4- [2- (N,N一二甲氨基)乙氧基]苯1,2一二苯一1一丁烯;英文名1- {4- [2- (N,N- Dimethylamino)ethoxy]phenyl}一1，一dipheny}一1- butene}其性質(zhì)為白色晶體;在石油醚中結(jié)晶熔點(diǎn)為96-98℃，其檸檬酸鹽的熔點(diǎn)為140-142℃;在水中微溶，在甲醇，乙醇和丙酮中能溶;對(duì)光敏感。它屬于非固醇類抗雌激素藥物，存在Z型和E型兩個(gè)異構(gòu)體，但只有Z型有治療效果。它由帝國化學(xué)工業(yè)公司(ICI)研制開發(fā)，于1971年首次應(yīng)用于臨床，并于1978年獲美國FDA批準(zhǔn)用于治療絕經(jīng)前后各期乳腺癌。是各期乳腺癌內(nèi)分泌治療的一線藥，早在1977年獲美國批準(zhǔn)用于絕經(jīng)女性進(jìn)展性乳腺癌的治療或絕經(jīng)前女性進(jìn)展性乳腺癌的治療；可與化療藥合用；亦可用于淋巴結(jié)陰性的絕經(jīng)期女性乳腺癌的單一輔助治療，以及男性乳腺癌的治療。

1、三苯氧胺的作用機(jī)制

三苯氧胺是雌激素受體阻斷劑，通過在細(xì)胞水平阻斷雌激素與其受體結(jié)合而起到抗雌激素作用。它們?cè)诎|(zhì)內(nèi)形成TAM—ER復(fù)合物，繼而進(jìn)入胞核內(nèi)，影響DNA和RNA的合成，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞的增殖。近年發(fā)現(xiàn)三苯氧胺可誘使機(jī)體產(chǎn)生一種很強(qiáng)的癌細(xì)胞生長抑制因子，從而可起到預(yù)防乳腺癌發(fā)生的作用。

2、三苯氧胺的預(yù)防作用

1998年EBCTCG的研究者們統(tǒng)計(jì)了大量的三苯氧胺臨床試驗(yàn)資料后報(bào)道，三苯氧胺能減少ER陽性原發(fā)性乳腺癌的復(fù)發(fā)和對(duì)側(cè)乳腺癌的發(fā)生率，同時(shí)還能減少ER陰性原發(fā)性乳腺癌的對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生率。因此美國FDA批準(zhǔn)三苯氧胺用作預(yù)防對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生的藥物時(shí)對(duì)ER的狀態(tài)沒有作限制。美國的BCPT試驗(yàn)是針對(duì)三苯氧胺在健康婦女中化學(xué)預(yù)防作用的大規(guī)模臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)選擇具有患乳腺癌高危因素的健康婦女作為試驗(yàn)對(duì)象，在安慰劑組中共出現(xiàn)175例浸潤性乳腺癌患者而在三苯氧胺組中患浸潤性乳腺癌僅為89例，減少達(dá)49％，同時(shí)三苯氧胺組的原發(fā)癌例數(shù)也比安慰劑組減少近50％，在所有的年齡組中都能觀察到乳腺癌危險(xiǎn)度的顯著降低。根據(jù)BCPT試驗(yàn)的結(jié)果，美國l臨床腫瘤協(xié)會(huì)(ASCO)和FDA建議，三苯氧胺可用予乳腺癌的化學(xué)預(yù)防，理想的使用者為具有乳腺癌高危因素的健康婦女。

3、三苯氧胺的治療作用

在有關(guān)乳腺癌術(shù)后輔助治療的研究中，很多包含了三苯氧胺研究。其中1998年NSABP匯總分析的隨訪15年以上的前瞻陛隨機(jī)對(duì)照研究就有55項(xiàng)，涉及37 000例乳腺癌患者。三苯氧胺對(duì)絕經(jīng)前和絕經(jīng)后的乳腺癌患者療效都十分顯著。雌激素受體陽性的患者服用5年三苯氧胺總體上可以每年降低1／2的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)和1／4的死亡危險(xiǎn)。三苯氧胺的療效與其應(yīng)用時(shí)間有極為顯著的關(guān)系，服用1、2、5年三苯氧胺分別可以降低20％、29％、47％的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)和11％、17％、26％的死亡危險(xiǎn)。在年輕患者三苯氧胺服用時(shí)間與療效的關(guān)系尤其明顯，50歲以下的病人口服1—2年三苯氧胺療效很不明顯，但口服5年三苯氧胺的年輕病人與老年病人的療效同樣明顯。其中40歲以下的年輕人服用5年三苯氧胺療效最為顯著，可以降低54％的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)和52％的死亡危險(xiǎn)。這說明三苯氧胺在體內(nèi)雌激素水平很高的情況下仍能顯示出強(qiáng)烈的抗癌功效。三苯氧胺對(duì)激素水平高表達(dá)者療效較好，但對(duì)低表達(dá)者也并非完全沒有療效。這是因?yàn)槿橄侔┦且环N具有很大異質(zhì)性的腫瘤，在同一腫瘤內(nèi)即可以同時(shí)存在性質(zhì)不同的癌細(xì)胞，因此在總體上激素受體低表達(dá)的癌腫內(nèi)也會(huì)存在一些高表達(dá)的癌細(xì)胞，他們對(duì)三苯氧胺仍然可以產(chǎn)生良好的反應(yīng)。在一些轉(zhuǎn)移性乳腺癌和復(fù)發(fā)性乳腺癌的治療中，如果用藥得當(dāng)，三苯氧胺可以以很小的毒副作用代價(jià)換取與化療相比并不遜色的生存期，并同時(shí)維持遠(yuǎn)優(yōu)于化療的生活質(zhì)量。已經(jīng)明確，三苯氧胺在復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的療效與下列因素有關(guān)：A．腫瘤ER水平越高，療效越好。B．不同的ER和PR狀況組合療效不同。C．絕經(jīng)后的病人療效優(yōu)于絕經(jīng)前的病人。D．軟組織、淋巴結(jié)及骨轉(zhuǎn)移的療效優(yōu)于內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。

4、三苯氧胺對(duì)子宮內(nèi)膜的影響

子宮內(nèi)膜良性或惡性改變的發(fā)生率增加已有報(bào)告與使用三苯氧胺治療有關(guān)。但也有研究者認(rèn)為，以前的研究顯示三苯氧胺增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率是由于每年的婦科檢查沒有受到重視，僅在病人出現(xiàn)陰道流血或排液等癥狀時(shí)才作婦科檢查，服用三苯氧胺更易出現(xiàn)這些癥狀，也就更易早期檢出子宮內(nèi)膜癌。目前尚未證實(shí)子宮內(nèi)膜癌危險(xiǎn)性與三苯氧胺每日用量有關(guān)，但可能與治療時(shí)間有關(guān)。一般主張使用本品5年或已發(fā)生浸潤性子宮內(nèi)膜癌的婦女應(yīng)停止用藥。為警惕子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生，服用三苯氧胺即使沒有癥狀，也應(yīng)每年進(jìn)行婦科檢查。

5、三苯氧胺的不良反應(yīng)

三苯氧胺通常有很好的耐受性，其大部分副作用的發(fā)生與藥物的抗雌激素作用有關(guān)。如潮熱、陰道出血、惡心、嘔吐、水腫、輕度和可逆性血小板減少、血鈣濃度增加等。另有少數(shù)病例報(bào)道發(fā)生可逆性多囊卵巢疾病，視網(wǎng)膜病變，肝功能改變，粒細(xì)胞白血病等?？傊窖醢放c子宮內(nèi)膜癌的因果關(guān)系需作近一步研究，但其有效的治療價(jià)值遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于可能發(fā)生的子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)性。大量臨床研究證明，三苯氧胺治療乳腺癌是很有效的。本品一般耐受性良好，使用方便，副作用小，目前已廣泛用于乳腺癌的治療，且是線的內(nèi)分泌療法。

制備^【2】

1、按（1）切斷的合成法

1．1將目標(biāo)物看成是兩個(gè)酮，交叉偶聯(lián)即可得到產(chǎn)品。采用 TiCl₄ /Zn 法，以對(duì)羥基二苯酮為原料，收率為44%, 反應(yīng)具有一定立體選擇性,生成的產(chǎn)物中的 Z:E=3:1。

采用先偶合后再醚化的方法，不僅使產(chǎn)率增大為81% ，而且生成的產(chǎn)物中 Z:E=7:1 。反應(yīng)式為

2、 按虛線（||）法切斷，通過格式反應(yīng)來合成

用格式試劑與酮的加成反應(yīng)，再脫水成雙鍵。反應(yīng)式如下：

此路線為帝國化學(xué)工業(yè)公司（ ICI ）最早報(bào)道的合成路線，涉及的反應(yīng)都是一般的常見的反應(yīng)，易于工業(yè)化。按對(duì)羥基二苯酮計(jì)，收率為 43.4% 。產(chǎn)品中 Z 式含量較低，因而需要再進(jìn)一步反應(yīng)使 E 式轉(zhuǎn)化為 Z 式。對(duì)于反應(yīng)中的醚化步，有人對(duì)其進(jìn)行改進(jìn)，將一步分成兩步，即先將對(duì)羥基二苯酮轉(zhuǎn)化為氯乙氧基二苯酮，再將其轉(zhuǎn)化為二甲胺基乙氧基二苯酮，使此步反應(yīng)變得原料易得，操作簡便。

上面敘述了許多制備三苯氧胺的方法，但其中有一個(gè)比較明顯的問題就是生成物中往往同時(shí)含有 EZ 兩種異構(gòu)體，不僅使產(chǎn)率降低，而且也增加了分離的步驟。因而如果有方法能夠?qū)?E 式三苯氧胺轉(zhuǎn)化成 Z 式，就解決了上面的兩個(gè)問題。

一般所用的方法就是取 E 式三苯氧胺，并加入一定量的 Z 式三苯氧胺，兩者比例一般為 E:Z=94:6, 往其中加入一定量的濃度為 12mol/L 的鹽酸溶液在 35~60℃的條件下反應(yīng) 9h 以上可發(fā)現(xiàn) Z 式含量已經(jīng) 90% 以上。

有報(bào)道化合物（g）經(jīng)過脫水后，直接將脫水物用濃硫酸或鹽酸等強(qiáng)酸，在水溶液中 35~60℃ 以下加熱反應(yīng) 19h 以上，然后倒入冰水中析出沉淀，過濾得到的濾餅加 4% 的氫氧化鈉維持 pH=12 反應(yīng)2h ，過濾即得 Z 型他莫昔芬游離堿，再加枸櫞酸在丙酮中成鹽， E 型含量為 0.2%~0.4% ，總收率為85.7%~87.5% 。此法工藝方法簡單，所用試劑易得價(jià)廉，產(chǎn)品質(zhì)量合格，適于醫(yī)藥工業(yè)生產(chǎn)。

另有報(bào)道一種高純度低 E 型三苯氧胺或其枸櫞酸鹽的制備方法：即將 E 型異構(gòu)體含量在不大于 5%的他莫昔芬或其枸櫞酸鹽制成 E 型異構(gòu)體含量不高于 0.05% 的他莫昔芬或其枸櫞酸鹽。其方法為：將 E 式異構(gòu)體含量不大于 5% 的他莫昔芬溶于含量為 0.05%~25% 的稀硫酸（用量為他莫昔芬的 5~20 倍（體積 / 重量），加熱溶解，然后冷卻過濾，再用堿中和即得 E 型異構(gòu)體含量不大于 0.05% 的產(chǎn)品；或?qū)?E 式異構(gòu)體含量不大于 5% 的他莫昔芬枸櫞酸鹽溶于甲醇中（用量為他莫昔芬枸櫞酸鹽的 4~10 倍（體積 / 重量），加熱溶解，然后冷卻過濾即得含量不大于 0.05% 的產(chǎn)品。

主要參考文獻(xiàn)

[1] 俞亞靜- 《安徽醫(yī)藥》2005年8期

[2]徐峰,胡惟孝.抗雌激素藥三苯氧胺制備方法的進(jìn)展[J].浙江化工,2005(11):19-21+37.