1953年諾華的前身CIBA制藥在研發(fā)抗菌藥物時合成了沙利度胺,但是因其在抗菌性效果不理想而被放棄。德國格蘭泰制藥在對其進(jìn)行研發(fā)后作為新型鎮(zhèn)靜催眠類非處方藥上市,但卻引發(fā)了臭名昭著的“反應(yīng)停”事件而退市。在退市之后,研究人員又發(fā)現(xiàn)沙利度胺對麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑病及癌癥可能有療效。1997年美國FDA重新批準(zhǔn)沙利度胺上市,用于治療麻風(fēng)病。
但新基的研究并沒有止步于此。
他們推測沙利度胺只是一個前藥,開始著手對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造以期待提高對TNF-α的抑制活性。最終科研人員在沙利度胺鄰苯二甲酰亞胺的4-位引入氨基得到就是泊馬度胺,活性直接提高了15000倍,由于沙利度胺的鄰苯二甲酰亞胺(有機(jī)合成中氨基的保護(hù)基)基團(tuán)不穩(wěn)定,所以他們用異吲哚啉酮取代(減少一個酰胺,穩(wěn)定性提高)并在4-位引入氨基得到了鼎鼎大名的來那度胺。
2005年,來那度胺首次獲FDA獲批,用于治療因5Q染色體缺失相關(guān)的骨髓增生異常綜合征導(dǎo)致的貧血,隨后又相繼獲批了多項適應(yīng)癥,包括多發(fā)性骨髓瘤患者、濾泡性淋巴瘤、骨髓增生異常綜合癥、套細(xì)胞淋巴瘤等。
來那度胺于2006年初獲得FDA批準(zhǔn)用于治療骨髓增生異常綜合癥(MDS),從而首發(fā)上市。MDS是一種惡性血液疾病,全球大約有30萬患者。來那度胺作用機(jī)制為,當(dāng)骨髓中的血細(xì)胞始終處于不成熟階段從而不能履行其必要功能時,骨髓增生異常綜合癥就會發(fā)生。骨髓中充滿了這些不成熟細(xì)胞,抑制了正常細(xì)胞的發(fā)展。超過一半的骨髓增生異常綜合癥患者診斷出細(xì)胞染色體變異,包括一個以上染色體的部分或完全缺失。
多發(fā)性骨髓瘤:來那度胺治療多發(fā)性骨髓瘤時通常是與地塞米松聯(lián)合使用。因此來那度胺的推薦劑量為25mg,地塞米松的推薦劑量為40mg。以28天為一周期,在1-21天,每天服用25mg來那度胺,前4個周期的第1-4、9-12、12-20天,每天服用40mg地塞米松。以后每個周期的第1-4天,每天服用40mg地塞米松。
骨髓增生異常綜合征:來那度胺(瑞復(fù)美)推薦劑量為一次10 mg,一日1次,28天為一個周期,1-21天每天口服10mg。套細(xì)胞淋巴瘤:來那度胺的推薦起始劑量為25mg。在每個重復(fù)28天周期里的第1~21天,每日口服來那度胺25 mg,直至疾病進(jìn)展。
套細(xì)胞淋巴瘤:來那度胺的推薦劑量和療程為第1~21天,每日口服一次25mg,口服,28天為一個周期。來那度胺應(yīng)每天大約在同一時間服藥,空腹或餐后均可。