背景及概述^[1]

來(lái)那度胺是美國(guó)Gelgene公司研發(fā)的用于治療致死性血液疾病以及癌癥的新型免疫調(diào)節(jié)口服制劑。來(lái)那度胺是沙利度胺的新一代衍生物，臨床數(shù)據(jù)顯示其藥效是沙利度胺的100倍， 并且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其藥效具有致崎變的毒性，故來(lái)那度胺是目前治療多發(fā)性骨髓瘤療效最為顯 著的藥物，超過(guò)50％的病人服用該藥物后可以明顯延長(zhǎng)其存活時(shí)間。目前全球大約有30萬(wàn) 人患有骨髓增生異常綜合癥，而來(lái)拿度胺是目前可以有效治療這類惡性血液疾病最為有效 的藥物，藥效強(qiáng)、毒性低是其受市場(chǎng)歡迎最為主要的原因。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

稱取來(lái)那度胺前體硝基物200g加入5.0L的甲醇,攪拌均勻后加入10g的Pd負(fù)載量 為10％Pd/C活性炭催化劑，充分?jǐn)嚢杌旌闲纬晌锪螴；調(diào)節(jié)漿料泵的流速使物料I的流速為 28.0g/min，調(diào)節(jié)H2氣體流量計(jì)流速為300ml/min，反應(yīng)溫度為120℃，來(lái)那度胺前體硝基物 與H2的摩爾比為1:3.5，反應(yīng)的停留時(shí)間為35s，反應(yīng)壓力為1.2MPa；收集從微通道反應(yīng)器出 口流出的反應(yīng)液，25℃下減壓蒸餾回收溶劑，隨后加入2L的DMF，室溫下攪拌30分鐘，隨后過(guò) 濾回收負(fù)載量為10％Pd/C活性炭催化劑，量取6L的水滴入濾液中，大約30分鐘滴加完畢，析 出大量固體，0℃下保溫?cái)嚢?小時(shí)，過(guò)濾，水洗濾餅，50℃真空干燥12小時(shí)，得來(lái)那度胺 169.41g，收率94.50％，液相純度99.5％。

報(bào)道二、

步驟1：來(lái)那度胺中間體II的制備方法(參考專利文獻(xiàn)WO2011050962的方法)

將N,N二甲基甲酰胺7.0L加入到20L反應(yīng)釜中，攪拌下加入2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(1.5kg，5.47mol)和3-氨基-2,6-哌啶二酮鹽酸鹽(1.0kg，6.07mol)。再加入碳酸氫鈉(1.5kg，14.1mol)。加熱至50℃～60℃攪拌2～3小時(shí)，降溫至30～40℃。在另一個(gè)30L反應(yīng)釜中加入純化水18L，將反應(yīng)液分批加入，冷卻至15℃～20℃并攪拌、靜置、過(guò)濾。在一個(gè)30L反應(yīng)釜中加入純化水22L，攪拌加入濾餅，在15℃～25℃下攪拌0.5小時(shí)，過(guò)濾，再用純化水7.5L洗滌濾餅并抽干。在一個(gè)20L反應(yīng)釜中加入乙酸乙酯15L，攪拌加入濾餅，在15℃～25℃下攪拌0.5小時(shí)，過(guò)濾，用2.5L乙酸乙酯洗滌濾餅并抽干，真空干燥(45℃～55℃，-0.01MPa～-0.1MPa)8～12小時(shí)，得1.39kg類白色固體來(lái)那度胺中間體II，收率為87.8％，HPLC純度99.84％。

步驟2：來(lái)那度胺I的制備方法

將純化水5.46L、乙酸(1.64kg，27.3mol)、異丙醇7.8L加入到30L反應(yīng)釜中，攪拌，取來(lái)那度胺中間體II 0.78kg(2.70mol，HPLC純度99.84％)和鋅粉(0.79kg，12.1mol，其中金屬鎘的質(zhì)量百分含量為約0.1％)加入到上述反應(yīng)釜中，用氮?dú)庵脫Q兩次。加熱至75℃～85℃攪拌1～2小時(shí)，趁熱過(guò)濾，濾液冷卻至15℃～20℃攪拌1～2小時(shí)。過(guò)濾抽干，用異丙醇0.6L和純化水0.4L的混合液洗滌，用純化水0.8L洗滌得濕品。將純化水5.46L加入到30L反應(yīng)釜中，攪拌加入濕品，再加入乙酸1.23kg和異丙醇3.9L，用氮?dú)庵脫Q兩次，加入活性炭0.08kg，加熱至75℃～85℃攪拌2～3小時(shí)，趁熱過(guò)濾，濾液冷卻至15℃～20℃攪拌0.5～1小時(shí)。過(guò)濾抽干，用異丙醇1L和純化水0.66L的混合液洗滌，再用純化水0.8L洗滌，真空干燥(55℃～65℃，-0.01MPa～-0.1MPa)12～16小時(shí)，得類白色固體為來(lái)那度胺I 0.63kg，收率為90.1％(以2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯計(jì)總產(chǎn)率79.1％)。HPLC純度99.96％、單雜0.03％，總重金屬殘留小于10ppm、金屬鋅殘留5ppm、金屬鎘殘留<1ppm。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明] CN201710450797.9 一種來(lái)那度胺的合成方法

[2] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201910110248.6 一種來(lái)那度胺的制備方法