來那度胺是沙利度胺的4-氨基-戊二?；苌铮瑢俚诙庖哒{節(jié)藥物，其化學性質比沙利度胺更加穩(wěn)定，具有更強的抑制血管生成、殺傷腫瘤細胞及免疫調節(jié)作用，還可改變腫瘤細胞生長的微環(huán)境。自2005年FDA批準上市以來，來那度胺的適應癥不繼擴大，目前已被批準用于治療骨髓增生異常綜合癥、曾治療過的成人多發(fā)性骨髓瘤、復發(fā)或進展的套細胞淋巴瘤、曾治療過的成人濾泡淋巴瘤和邊緣區(qū)淋巴瘤、初診的多發(fā)性骨髓瘤及自體造血干細胞移植后的維持治療等。然而，臨床工作者也在不斷地探索來那度胺對其它病種的治療作用。我們有理由相信，隨著臨床實踐的深入，其適應癥還將會繼續(xù)擴大。有鑒于此，本文就來那度胺臨床應用的現(xiàn)狀作一綜述。
01.血液系統(tǒng)疾病的應用
1、多發(fā)性骨髓瘤(MM)
MM是來那度胺最主要的適應癥。早期主要與地塞米松聯(lián)合組成兩藥方案(Rd)，在初診患者誘導治療4程或以上，可取得26-60.8%的很好的部分緩解以上的反應(≥VGPR)，在復發(fā)難治患者中，也能獲得46.3-72.5%的總有效率(ORR)【1-14】。為進一步提高療效，在Rd基礎上，再聯(lián)合其它一種或兩種藥物，如蛋白酶體抑制劑、各種單抗、環(huán)磷酰胺、脂質體阿霉素等，組成多種三藥或四藥方案，用于初診或復發(fā)難治MM的誘導治療，即使在復發(fā)難治患者中，大多數(shù)方案仍可取得50%以上的ORR【15-54】。來那度胺單藥雖然也可用于誘導治療，但大多數(shù)研究中心將它作為維持治療藥物，可以明顯延長緩解期或生存時間【55-64】。
2、套細胞淋巴瘤(MCL)
2018年Ruan等【65】報道，36例初診MCL，給予12個療程R2(來那度胺、利妥昔單抗)方案誘導，序貫以其中一種單藥維持，36例中23例CR，10例PR，5年PFS 63.9%，5年OS 77.4%。RD方案誘導復發(fā)難治MCL，可獲得52%的總有效率【66】。由來那度胺、利妥昔單抗和苯達莫司汀組成的BR2方案誘導4程，序貫以來那度胺和利妥昔單抗鞏固2個療程，再以來那度胺單藥維持8-18周期，在新診斷的MCL中，CR率為64%，在復發(fā)難治MCL中，CR率為58%，顯示出良好的治療反應【67,68】。2018年Jerkeman等【69】報道了來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗和伊布替尼的IR2方案治療復發(fā)難治MCL，也取得了56%CR、20%PR的滿意效果。來那度胺單藥誘導復發(fā)難治MCL的總有效率為33%-53%【70,71】。
3、彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)
在來那度胺和利妥昔單抗（R2)的基礎上，聯(lián)合其它藥物組成多藥方案，是近年來治療DLBCL的普遍選擇。新診斷的DLBCL以R2CHOP21方案進行誘導、鞏固治療，5年總生存率在70%左右【72】。2016年Martin等采用R2ESHAP方案治療復發(fā)難治DLBCL，總有效率為78.9%【73】。R2ICE方案誘導治療復發(fā)難治患者，CR率達60%【74】。在老年復發(fā)難治病例中，R2方案的CR率也能達到35%【75】。2020年Salles等報道了來那度胺聯(lián)合新藥tafasitamab治療復發(fā)難治DLBCL，43%的病例獲得CR【79】。
4、濾泡淋巴瘤(FL)
R2方案在新診斷FL中的CR率達到72%【80】，在復發(fā)難治FL中的CR率也有39%【81】。因此，R2方案已成為FL治療的主流方案。對于高腫瘤負荷的初診FL病例，可選用R2CHOP21方案，CR率可達74%【82】。2019年Morschhauser等報告，R2基礎上聯(lián)合新藥obinutuzumab，誘導治療復發(fā)難治FL，CR率38%，總有效率79%【83】。
5、邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL)
R2方案用于新診斷的晚期MZL，總有效率達93%，CR率70%【84】，在復發(fā)難治病例中也有較好的反應【85】。結外MALT型MZL，采用來那度胺單藥治療，也有較高的反應率【86】。
6、霍奇金淋巴瘤(HL)
有研究表明，來那度胺聯(lián)合環(huán)磷酰胺(RC)治療復發(fā)難治的經典型HL，療效有限【87】。R2方案用于復發(fā)難治的結節(jié)型淋巴細胞為主型（NLP）HL，取得良好的反應，但僅為個案【88】。2019年BÖll等【89】的研究表明，來那度胺聯(lián)合阿霉素、長春花堿和達卡巴嗪(ARVD)治療老年HL，總有效率達80%，值得進一步觀察。還有個案報道，來那度胺聯(lián)合塞來昔布治療復發(fā)難治結節(jié)硬化型HL，3個療程后獲CR【90】。
7、成人T細胞淋巴瘤/白血病(ATLL)
目前僅有來那度胺單藥治療復發(fā)難治ATLL的小樣本病例研究，總反應率42%【91】。
8、中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤(CNSL)
R2方案治療復發(fā)難治CNSL，有較高的反應率【92】。將地塞米松整合到R2方案中（R2D），在初診或復發(fā)難治CNSL中的療效值得進一步觀察【93】。2017年Cencini等【94】報道了1例中樞復發(fā)的DLBCL，采用來那度胺聯(lián)合替莫唑胺治療6個療程后，獲得部分緩解。
9、原發(fā)滲出性淋巴瘤(PEL)
目前僅有短療程來那度胺單藥治療獲得CR的兩例報告【95，96】。
10、血管免疫母細胞性淋巴瘤(AITL)
對于復發(fā)難治的AITL，采用來那度胺單藥治療，或含來那度胺的聯(lián)合方案治療，均有獲得緩解的報告【97-100】，但病例數(shù)有限，應進一步擴大病例進行觀察。
11、蕈樣霉菌病/Sezary綜合癥(MF/Sezary syndrome)
2019年Fountain等報告了1例復發(fā)難治的MF/Sezary syndrome患者，采用來那度胺聯(lián)合派姆單抗治療，5個月后接近CR【101】。單藥來那度胺治療復發(fā)難治的MF/Sezary syndrome患者，也有一定的療效【102】。
12、外周T細胞淋巴瘤(PTCL)
至今為止，僅有來那度胺單藥治療復發(fā)難治PTCL（非特指型）的病例研究，總有效率在22-30%【103,104】。
13、移植后淋巴增殖性疾病(PTLD)
目前僅有來那度胺單藥治療復發(fā)難治PTLD的個案報告【105,106】。
14、母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞腫瘤(blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm)
目前僅有個案報告，治療方案包含來那度胺、硼替佐咪(VR)或再加地塞米松(VRD)【107,108】，雖然例數(shù)少，但療效較好，值得繼續(xù)探索。
15、慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤(CLL/SLL)
雖然來那度胺現(xiàn)階段批準的適應癥中未包含CLL/SLL，但臨床上超適應癥使用于該病的治療已有數(shù)年，且療效較高。常與各種單抗如利妥昔單抗、ofatumumab或化療藥、皮質激素組成兩藥或三藥聯(lián)合方案，用于新診斷或復發(fā)難治的CLL/SLL?？偟膩碚f，新診斷患者的總有效率在80%以上，明顯優(yōu)于復發(fā)難治患者(50%左右)【109-119】。老年新診斷患者也可單用來那度胺進行誘導治療【120】。
16、漿細胞白血病(PCL)
與地塞米松組成的RD方案誘導治療原發(fā)PCL，共12療程，隨后繼續(xù)來那度胺維持治療，23例中3例CR，6例VGPR，8例PR【121】。也有報道，聯(lián)合硼替佐咪和地塞米松組成VRD方案用于原發(fā)或繼發(fā)PCL，部分病例獲益【122,123】。
17、淀粉樣變性(AL)
現(xiàn)有的研究均采用三藥聯(lián)合方案，可聯(lián)合的藥物有馬法蘭、地塞米松、硼替佐咪、伊沙佐咪、環(huán)磷酰胺和埃羅妥珠單抗等，治療對象包括初診或復發(fā)病例，VRD方案的總有效率最高(89%)【124】，其它方案的總有效率在60%上下【125-129】。含埃羅妥珠單抗的ERD方案僅有個案報告【130】。
18、華氏巨球蛋白血癥(WM)
來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗(RR)誘導治療初診患者的總有效率50%【131】，單用來那度胺誘導復發(fā)難治病例，也有29%的總有效率【132】。
19、輕鏈沉積病(LCDD)
為數(shù)不多的個案表明，來那度胺聯(lián)合地塞米松，加或不加環(huán)磷酰胺，均有一定療效【133,134】。
20、冷球蛋白血癥(Cryoglobulinemia)
兩例患者RD方案治療后獲CR【135,136】，另一例因沙利度胺副作用而選用來那度胺維持治療，病情穩(wěn)定【137】。
21、骨髓增生異常綜合征(MDS)
聯(lián)合阿扎胞甘組成的AR方案治療高危MDS，總有效率在69-72%【138-140】。2013年Dennis等【141】報道，先采用21天來那度胺單藥治療3程，再以RDAE(來那度胺，柔紅霉素，阿糖胞苷，依托泊甙)聯(lián)合方案誘導或鞏固治療2程，這一序貫方案在高危MDS中總有效率達44%，CR率22%。伴5q-的MDS和不伴5q-的低中危MDS，可用來那度胺單藥誘導，單藥方案也可用于二線誘導。單藥治療能獲得30%左右的有效率【142-145】。
22、骨髓增生異常綜合征/骨髓增殖性腫瘤伴環(huán)狀鐵粒幼細胞和血小板增多(MDS/MPN-RS-T)
目前的個案報道均以來那度胺單藥治療，療效為部分緩解或分子學緩解【146-148】。
23、骨髓纖維化(MF)
2016年Chihara等【149】報道，來那度胺聯(lián)合皮質激素治療骨髓纖維化，貧血改善32%，脾大改善39%，總有效率35%。來那度胺聯(lián)合魯索替尼方案可獲55%的總有效率【150】。單藥方案也有較高的有效率【151，152】。
24、急性髓系白血病(AML)
來那度胺聯(lián)合阿扎胞甘(RA)可用于老年初診、老年難治、移植后復發(fā)和伴Inv(3)或t(3;3)的AML的誘導治療，也可用于緩解后的維持治療【153-157】。聯(lián)合米妥蒽醌、依托泊甙和阿糖胞苷組成RMEC方案對復發(fā)的AML進行再誘導，CR率達34%【158】。低劑量RA方案(來那度胺、阿糖胞苷)可誘導老年、虛弱的AML患者達到緩解【159,160】。含來那度胺的微移植方案用于AML緩解后鞏固治療，序貫單藥維持，可使部分病例生存期延長【161】。另有報道，來那度胺單藥誘導治療伴孤立的5q-或伴+13的AML，可獲短時間的CR【162,163】。
25、慢性粒單細胞白血病(CMML)
2017年Sekeres等【164】報道，來那度胺聯(lián)合阿扎胞苷誘導治療CMML，總有效率為68%。來那度胺單藥治療伴或不伴5q-的CMML，可使部分病例血象改善【165,166】。
26、朗罕氏細胞組織細胞增生癥(LCH)
對于復發(fā)難治的局灶性或多系統(tǒng)性LCH，采用RD方案治療6個療程，CR率達100%【167,168】。2012年Adam等報道，一例復發(fā)難治的多系統(tǒng)性LCH患者，給予RDE(來那度胺、地塞米松、依托泊甙)方案4個療程后達PR，11個療程后達CR，后行異基因造血干細胞移植【169】。
27、系統(tǒng)性肥大細胞增多癥(SM)
2020年，Elmaagacli等【170】報道了一例SM患者，采用來那度胺聯(lián)合埃羅妥珠單抗(ER)方案治療2周，后橋接異基因造血干細胞移植，獲部分緩解。
28、遺傳性出血性毛細血管擴張癥(HHT)
2009年Bowcock等報道了一例HHT患者，經RD方案治療后，急性出血事件明顯減少【171】。
29、Castleman病(CD)
2019年Cai等【172】報道一例多中心型CD患者，給予TRP(tocilizumab、來那度胺和強的松)方案治療后達CR。2017年Zhou等報告了3例復發(fā)難治的多中心型CD病例，采用來那度胺聯(lián)合R-COP樣方案9-12個療程治療后，1例CR，2例PR【173】。
30、炎性貧血
至今為止僅有1例報道，經過低劑量長程的來那度胺單藥治療，獲CR【174】。
31、獲得性血友病
2019年Pfrepper等報道，一例復發(fā)難治的獲得性血友病，經過10個療程的來那度胺聯(lián)合強的松治療，獲CR【175】。
32、POEMS綜合癥
RD方案對于新診斷的或復發(fā)難治的POEMS綜合癥有效，伴漿細胞瘤的病例也能改善癥狀【176-180】。另有2例采用RCP(來那度胺、環(huán)磷酰胺、強的松)方案治療后獲CR的個案報告【181,182】。
33、Rosai-Dorfman-Destombes 病（RDD?。?/p>
為數(shù)不多的個案報告表明，多療程的RD方案治療不能手術或復發(fā)難治的RDD有效【183-184】。
02.風濕免疫病的應用
1、皮膚紅斑狼瘡(CLE)
均以來那度胺單藥治療，從低劑量起步(2.5mg/d或5mg/d)，穩(wěn)態(tài)劑量在10mg/d，療程從數(shù)周至持續(xù)。雖然各研究的例數(shù)較少，但總體療效明顯，應進一步觀察【185-189】。
2、白塞氏病(BD)
目前僅有來那度胺單藥治療的個案報告，具有一定療效【190,191】。
3、難治性結節(jié)性瘙癢癥(Prurigo Nodularis，PN)
檢索到的文獻均為個案報告。低劑量、長程的來那度胺單藥治療可使沙利度胺不耐受或無效的患者再次得到緩解【192-194】。
4、抗髓鞘相關糖蛋白神經病(抗MAG神經病，Anti-myelin associated glycoprotein neuropathy)
兩篇個案報告【195,196】表明，來那度胺單藥或聯(lián)合地塞米松均可使病情得到改善。
5、硬化性粘液水腫(Scleromyxedema，SM)
雖然均為個案【197-199】，但報告顯示來那度胺聯(lián)合皮質激素或免疫球蛋白可使病情明顯好轉。
6、復雜性口瘡(Recurrent oral aphthae)
2018年Ossorio-Garcia等【200】報告1例17歲青少年，患有難治的兒童時期發(fā)病的復雜性口瘡，對一線藥物反應不良和/或明顯毒性。經過低劑量來那度胺單藥治療，癥狀很快緩解，治療3年未見病情反復。
7、鞏膜炎(Scleritis)
1例難治性鞏膜炎病例，經過低劑量來那度胺長程治療后，獲得CR【201】。
8、難治性結節(jié)病(Sarcoidosis)
1例難治性肺結節(jié)病伴MDS的患者，經過來那度胺聯(lián)合強的松、布地奈德長程治療后，取得顯著療效【202】。
9、肉芽腫性唇炎(Cheilitis Granulomatosa)
低劑量單藥治療有效，個案【203】。
10、脂質肉芽腫病(Erdheim-Chester disease，ECD)
6個療程單藥治療后獲CR，個案【204】。
11、壞死性黃色肉芽腫(necrobiotic xanthogranuloma，NXG)
RD方案治療12個月后達到CR，個案【205】。
03.非血液系統(tǒng)腫瘤的應用
1、前列腺癌
1例去勢抵抗型前列腺癌病例，給予來那度胺聯(lián)合地塞米松、塞來昔布治療，病情穩(wěn)定33個月【206】。2014年Nabhan等報道，化療前來那度胺單藥治療去勢抵抗型前列腺癌，總有效率63%【207】。對于轉移性去勢抵抗型前列腺癌，采用來那度胺、多西他賽、貝伐珠單抗和強的松(RDBP)方案治療，使部分病例達到影像學PR【208】。
2、轉移性黑色素瘤
2010年Hwu等【209】報道，一組轉移性黑色素瘤病例，經過來那度胺聯(lián)合達卡巴嗪治療，該組病例的中位總生存時間達12.5個月。
3、多灶樣上皮樣血管內皮瘤(EH)
來那度胺單藥長期使用后疾病穩(wěn)定【210，211】。
4、轉移性腎癌(RCC)
雖有單藥治療的病例觀察，但療效有限【212，213】。
5、肝癌
對索拉菲尼不耐受或使用索拉菲尼后出現(xiàn)疾病進展的晚期肝癌，單藥來那度胺作為二線治療，顯示出一定療效【214】。
6、結直腸癌
與貝伐單抗聯(lián)合治療晚期結直腸癌，總有效率接近40%【215】。
7、AIDS相關卡波氏肉瘤
單藥治療后部分病例有效【216】。
8、晚期大腸癌、鱗狀細胞癌
來那度胺聯(lián)合西妥昔單抗，治療晚期大腸癌、鱗狀細胞癌病例，可獲得40.9%的臨床獲益率（CR+PR+SD)【217】。
04.其他疾病的應用
自閉癥
2012年Chez等【218】報道，應用低劑量來那度胺單藥治療自閉癥，相關化驗指標得到改善，癥狀也有改善趨勢。
結語
由于來那度胺具有多種作用機制，發(fā)揮“多面手”的功能，激發(fā)了人們嘗試治療新的病種的熱情。人類社會的進步，總是遵循著這樣一種規(guī)律，即先實踐，后總結并上升至理論，再指導實踐。來那度胺上市以來，大量超適應癥的臨床應用正是這一規(guī)律的體現(xiàn)。因此，隨著臨床工作者的不斷實踐，相信來那度胺的獲批適應癥也會不斷增加，必將造福更多患者。