來(lái)那度胺是沙利度胺的一個(gè)重要衍生物，是新基 （Celgene）公司研發(fā)的第2代口服的免疫調(diào)節(jié)藥物。來(lái)那度胺鄰苯二酰環(huán)上C4位的氨基使得其化學(xué)性質(zhì)比沙利度胺更加穩(wěn)定，具有更強(qiáng)的抑制血管生成和免疫調(diào)節(jié)作用；而且相比沙利度胺，其臨床應(yīng)用更安全，不良反應(yīng)更小，幾乎無(wú)神經(jīng)毒性和致畸性，對(duì)多種血液病和實(shí)體惡性腫瘤都有作用。

美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）于2005年12月批準(zhǔn)其用于骨髓異常增生綜合征（MDS）的治療，2006年6月批準(zhǔn)其應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤（MM）的治療，2013年3月批準(zhǔn)其用于套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）的治療。

中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局于2013年1月批準(zhǔn)其用于經(jīng)過(guò)至少一次治療后MM患者的治療，未來(lái)中國(guó)的醫(yī)生必會(huì)有更多的機(jī)會(huì)使用來(lái)那度胺，故就其目前應(yīng)用現(xiàn)狀綜述如下。

一、作用機(jī)制

來(lái)那度胺30%與血槳白蛋白結(jié)合，2/3原型經(jīng)腎臟排出，清除半衰期為3h。其作用機(jī)制有以下幾個(gè)方面：（1）通過(guò)抑制細(xì)胞間黏附分子，降低MM細(xì)胞與基質(zhì) 細(xì)胞之間的的黏附；（2）通過(guò)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子抑制血管生成；（3）阻斷白細(xì)胞介素（IL）-6，IL-1β，腫瘤壞死因子 α（TNFα），這些細(xì)胞因子在MM細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)以及耐藥、血管新生中扮有重要角色；（4）通過(guò)增加IL-2以及γ干擾素（IFNγ），刺激自然殺傷 （NK）細(xì)胞的細(xì)胞毒免疫效應(yīng)；（5）抑制破骨細(xì)胞活化；（6）對(duì)骨髓瘤細(xì)胞的直接抗增殖作用，保護(hù)正常B細(xì)胞免于凋亡，使得正常骨髓得以恢復(fù)。

來(lái) 那度胺在抑制TNFα調(diào)解細(xì)胞因子、刺激T細(xì)胞增殖、增加IL-2以及IFNγ產(chǎn)生等方面的效應(yīng)比沙利度胺強(qiáng)200~50000倍，但其抑制血管生成的作 用弱于沙利度胺。Cereblon是細(xì)胞內(nèi)的一種蛋白，沙利度胺與Cereblon結(jié)合后致畸，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)來(lái)那度胺以及沙利度胺的療效亦主要依賴于骨髓瘤 細(xì)胞內(nèi)Cereblon表達(dá)量的高低。

二、MM的應(yīng)用

1.單藥治療難治/復(fù)發(fā)型MM：

在難治/復(fù)發(fā)型MM中來(lái)那度胺單藥的療效，部分緩解（PR）達(dá)20%~29%，未有明顯的神經(jīng)毒性。

2.聯(lián)合地塞米松治療難治/復(fù)發(fā)型MM：

2 項(xiàng)比較來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松與單用地塞米松的m期試驗(yàn)（美國(guó)的MM-009和歐洲的MM410）結(jié)果相似。MM-009中在聯(lián)合用藥組的PR以上療效為 61%，完全緩解（CR）率為15%；在單用地塞米松組的PR以上為20%，CR率為2%；中位疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）在聯(lián)合用藥組明顯長(zhǎng)于單用地塞米松 組，在聯(lián)合用藥組為11.1個(gè)月，在地塞米松組為4.7個(gè)月；總體生存（0S）率在聯(lián)合用藥組為30個(gè)月，在地塞米松組為20個(gè)月；且有42%的地塞米松 組患者最終交叉進(jìn)人聯(lián)合用藥組。

經(jīng) 過(guò)亞組分析后發(fā)現(xiàn)在既往接受過(guò)沙利度胺治療的患者其療效稍差，在沒(méi)有接受過(guò)沙利度胺的患者接受來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松的總有效率為65%，而在接受過(guò)沙利度 胺治療的患者有效率為54%，中位TTP也短，在沒(méi)有接受過(guò)沙利度胺的患者接受來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松的TTP為14.2個(gè)月，而在接受過(guò)沙利度胺治療的患 者TTP為8.5個(gè)月。

早 期應(yīng)用TTP為18個(gè)月，而在晚期應(yīng)用TTP為10個(gè)月。聯(lián)合地塞米松治療可以克服13q-以及t（4；14）帶來(lái)的不良預(yù)后，無(wú)論是年輕患者還是75歲 以上的老年患者，他們之間的總有效率、無(wú)進(jìn)展生存（PFS）率和0S率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示該方案在老年患者中的可行性。

在中國(guó)難治/復(fù)發(fā)型MM患者中MM以21試驗(yàn)結(jié)果顯示，療效與毒副作用與歐美報(bào)告結(jié)果相近，藥代動(dòng)力學(xué)的研究也顯示與歐美患者無(wú)明顯差。

3.其他聯(lián)合方案治療難治/復(fù)發(fā)型MM：

與其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用顯示了來(lái)那度胺的更佳療效，例如與阿霉素、地塞米松組成的RAD方案，與脂質(zhì)體阿霉素、長(zhǎng)春新堿、地塞米松組成的R-DVD方案，與硼替佐米、地塞米松組成的RVD方案以及與環(huán)磷酰胺、地塞米松組成的RCD方案。

CS1 是骨髓瘤細(xì)胞表面的糖蛋白，抗CS1的單抗單獨(dú)使用僅有26%患者達(dá)到疾病穩(wěn)定，而與來(lái)那度胺聯(lián)合使用后，其療效明顯提高，PR以上的療效可達(dá)94%，這 與來(lái)那度胺在免疫調(diào)節(jié)方面的巨大作用不無(wú)關(guān)系，在增加NK細(xì)胞以及細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）活性的同時(shí)，增加了單抗類藥物的抗體依賴介導(dǎo)的細(xì)胞毒 （ADCC）作用。

4.聯(lián)合方案治療初治MM：

常用的聯(lián)合方案有來(lái)那度胺聯(lián)合小劑量地塞米松（Rd）、來(lái)那度胺聯(lián)合馬法蘭和潑尼松以及RVD等，尤以RVD療效為強(qiáng)（表1）。

5.對(duì)移植的影響：

Mazumder 等的研究入組了來(lái)自2個(gè)中心經(jīng)來(lái)那度胺的28例患者，在粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）10mg/kg或聯(lián)合粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM- CSF）動(dòng)員后，40%（8例）患者未能采集到足夠數(shù)量的CD34+細(xì)胞（2X10^6/kg），其中2例隨后使用C X R4措抗劑AMD3100聯(lián)合G-CSF再次采集亦失敗。

與Kumar等的不同，在接受少于6個(gè)療程來(lái)那度胺也有采集失敗者。這些患者隨后使用環(huán)磷酰胺聯(lián)合G-CSF采集成功，故推薦應(yīng)用過(guò)來(lái)那度胺的患者移植前使用環(huán)磷酰胺作為動(dòng)員方案。

在此之前，Kumar等也發(fā)現(xiàn)與VAD相比，來(lái)那度胺會(huì)影響CD34+細(xì)胞的采集，包括CD34+細(xì)胞的平均采集量和第1天采集量，但只要采集到足夠量的CD34+細(xì)胞，不影響其植入。因此，推薦準(zhǔn)備進(jìn)行移植的患者不要使用超過(guò)6個(gè)療程的來(lái)那度胺。

6.不良反應(yīng)：

來(lái) 那度胺的不良反應(yīng)明顯少于沙利度胺，尤其是周圍神經(jīng)病變以及致畸。少見便秘、嗜睡等沙利度胺常見的不良反應(yīng)，但骨髓抑制多見，MM-009試驗(yàn)中來(lái)那度胺 聯(lián)合地塞米松3~4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的比例為41.2%，在MM-010試驗(yàn)中為29.5%，中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率約為血小板下降發(fā)生率的3倍，一般在治 療后的前3個(gè)療程出現(xiàn)，隨著療效的呈現(xiàn)，骨髓抑制可逐漸得以緩解，中性粒細(xì)胞減少或血小板減少可通過(guò)減量及使用刺激因子、血小板輸注來(lái)治療。

既往接受過(guò)自體造血干細(xì)胞移植的患者3~4級(jí)中性粒細(xì)胞和血小板減少的發(fā)生率更高。推薦在應(yīng)用來(lái)那度胺的患者中常規(guī)監(jiān)測(cè)血常規(guī)。

MM- 009以及MM-010試驗(yàn)中深靜脈血栓的發(fā)生率在聯(lián)合用藥組為11.4%~14.7%，在單用地塞米松組為3.4%~4.5%，故建議在使用來(lái)那度胺聯(lián) 合地塞米松治療患者中常規(guī)抗凝治療，但在中國(guó)MM-021試驗(yàn)結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組的血栓發(fā)生率較低，僅為0.5%，這與中國(guó)人的血栓發(fā)生率較低、試驗(yàn)中所 有患者進(jìn)行常規(guī)抗凝有關(guān)。

其他少見的副作用可見如低鈉血癥、低血壓、乏力和皮疹。由于來(lái)那度胺通過(guò)腎臟有排泄，同時(shí)臨床研究也顯示腎功能不全患者發(fā)生腎毒性不良反應(yīng)的頻率更高，因而推薦根據(jù)肌酐清除率來(lái)調(diào)整來(lái)那度胺的劑量。

三、在MDS中的應(yīng)用

MDS 為一組異質(zhì)性疾病，其中5q-綜合征占10%-15%，其特點(diǎn)為女性多見，細(xì)胞遺傳學(xué)檢査單獨(dú)出現(xiàn)5q-，巨核細(xì)胞數(shù)目正?；蛟龆?，巨核細(xì)胞形態(tài)分葉減 少，骨髓中髓系原始細(xì)胞<5%，原始細(xì)胞中無(wú)棒狀小體（Auer’s小體），外周血以貧血為主，常伴血小板增多，5年白血病轉(zhuǎn)化率近年來(lái)的報(bào)道為 20%。

微 小RNA中的miR-145以及miR-146a位于5號(hào)染色體CDR（common deleted region）的遠(yuǎn)端，5號(hào)染色體長(zhǎng)臂的缺失可導(dǎo)致miR-145以及miR-146a的表達(dá)下降，激活mi-145以及mil-146a所抑制基因，這 些靶基因包括TIRAP以及TRAF6，在免疫活化中起非常重要的作用，除此之外，5號(hào)染色體長(zhǎng)臂上的其他基因如RPS14等也在該病的發(fā)生中起到一定作用。

5q- 綜合征患者早期可以使用促紅細(xì)胞生成素，但有效時(shí)間常不超過(guò)1年，來(lái)那度胺在此類患者中顯示了獨(dú)特的療效，單藥5~10mg/d，有效率可達(dá) 76%-83%，45%的患者可達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，起效時(shí)間4.0~11.5周，療效持續(xù)時(shí)間115周，而在正常核型MDS中的有效率為57%，在 有其他細(xì)胞遺傳學(xué)異常的MDS中的有效率為12%，且使用來(lái)那度胺患者具有良好的生活質(zhì)量。

使 用來(lái)那度胺后，可以檢測(cè)到CDR區(qū)的SPARC基因表達(dá)增加，SPARC可減少與基質(zhì)細(xì)胞的黏附、并具有抗血管新生以及抗凋亡的作用，來(lái)那度胺還可直接抑 制Cdc25C，使5q-細(xì)胞阻斷于G2/M期并凋亡，來(lái)那度胺對(duì)其他一些細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白如PP2Ac的間接作用可使P53表達(dá)增加。

但是，即使在獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的患者中依然會(huì)存在CD34+CD38CD90+5q-的干細(xì)胞，這將成為對(duì)來(lái)那度胺耐藥并復(fù)發(fā)的根源。

在其他高危MDS以及非5q-的低危MDS中的結(jié)果不盡如人意，增加劑量的研究目前正在進(jìn)行，在高?；颊咧信c阿扎胞苷合用的研究正在進(jìn)行，18例高危MDS的研究顯示兩藥聯(lián)用可有44%的CR率和67%的總有效率。

與MM同，MDS使用來(lái)那度胺后深靜脈血栓的發(fā)生率低于MM，在10mg組深靜脈血栓的發(fā)生率為2.7%-5.8%、，5mg組為1.4%，安慰劑組為1.5%、。中性粒細(xì)胞缺乏以及血小板減少主要在前8周內(nèi)，在用藥后第1周內(nèi)尤其需要密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)。

急 性髓性白血?。ˋML）轉(zhuǎn)化更多是由于疾病本身因素而非來(lái)那度胺，例如治療前骨髓中原始細(xì)胞數(shù)以及除5q-之外附加其他細(xì)胞遺傳學(xué)異常，此外，紅細(xì)胞輸注 依賴也是獨(dú)立于細(xì)胞遺傳學(xué)以及原始細(xì)胞數(shù)的白血病轉(zhuǎn)化因素，而來(lái)那度胺在MDS的幾個(gè)試驗(yàn)如MDS-003、MDS-004入組條件即血依賴，可是來(lái)那度 胺MDS用血病轉(zhuǎn)化率較高的原因。

在 重新分析MDS-003和MDS-004的所有輸血依賴者果發(fā)，使用來(lái)那度胺組2年和5年的白血病轉(zhuǎn)化率分別為7%和23%，而對(duì)照組2年和5年的白血病 轉(zhuǎn)化率為12%和20%，除了AML之外的第二腫瘤發(fā)生率為2.6%，與同一年齡的普通人群2.1%相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

四、在淋巴瘤中的應(yīng)用

1.在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）中的應(yīng)用：

由 于其免疫調(diào)節(jié)作用，尤其對(duì)NK細(xì)胞功能的增強(qiáng)，可以增強(qiáng)單抗類藥物的細(xì)胞毒依賴的殺傷作用以及補(bǔ)體依賴殺傷作用。在難治/復(fù)發(fā)DLBCL單藥或與利妥昔單 抗聯(lián)用（R2：R+R）顯示一定療效，在23例多次復(fù)發(fā)的老年患者中，聯(lián)合使用來(lái)那度胺20mg/d，21d，利妥昔單抗375mg/m2，28d為1個(gè) 周期，共行4個(gè)周期后部分患者進(jìn)人來(lái)那度胺的維持治療，結(jié)果CR率35%，8%患者疾病穩(wěn)定。

在生發(fā)中心來(lái)源的DLBCL中療效優(yōu)于4生發(fā)中心來(lái)源DLBCL，總有效率分別為53%和9%。而在一線R2+CH0P（環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿+潑尼松）方案中，總有效率為100%，74%患者獲得CR，其余26%獲得PR。

2.在慢性淋巴細(xì)胞白血?。╟ll）中的應(yīng)用：

在 Ⅱ期難治/復(fù)發(fā)CLL患者中，來(lái)那度胺單藥10mg/d可獲得47%的總有效率和9%的CR率，有趣的是在11q-和17p-患者中療效相同，且與其他患 者的療效未見差異，提示可能在高危CLL中有效。另有研究表明來(lái)那度胺的使用會(huì)使CD20抗原內(nèi)化而造成抗原表達(dá)的下降，故在CLL中利妥昔單抗應(yīng)該在來(lái) 那度胺之前使用，而且應(yīng)序貫使用而非同時(shí)使用。

3.在霍奇金淋巴瘤中的使用：

Bb等在難治/復(fù)發(fā)霍奇金淋巴瘤的Ⅱ期研究顯示，24例可評(píng)估療效患者中，11例PR，8例疾病穩(wěn)定。部分患者在使用過(guò)程中出現(xiàn)腫瘤局部炎癥反應(yīng)加重的現(xiàn)象，表現(xiàn)為腫瘤增大伴有疼痛，可能與細(xì)胞因子的釋放有關(guān)，非留體消炎藥或是麻醉劑可緩解癥狀。

4.在套細(xì)胞淋巴瘤中的應(yīng)用：

15 例難治/復(fù)發(fā)套細(xì)胞淋用單藥來(lái)那度胺20%者可獲CR，33%獲得PR，療效持續(xù)時(shí)間為13.7個(gè)月，中位無(wú)疾病進(jìn)展生存期5.6個(gè)月，獲得療效患者中包 括自體造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)患者以及使用硼替佐米后復(fù)發(fā)患者。使用R2的44例難治/復(fù)發(fā)套細(xì)胞淋巴瘤患者中36%獲得CR，20%獲得PR。

在其他低度惡性淋巴瘤以及T細(xì)胞淋巴瘤中也有各種臨床研究在進(jìn)行，可以想見在與不同藥物組合過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)許多新方案，亦將進(jìn)一步提高淋巴瘤的緩解率以及生存率。

總之，由于來(lái)那度胺抑制血管新生和廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用以及在MM、MDS以及淋巴瘤中獲得的研究結(jié)果，未來(lái)該藥必將在血液惡性腫瘤乃至良性疾病中起到越來(lái)越廣泛的作用，也會(huì)為多種血液疾病的治療帶來(lái)革命性的改變。