摘要
替加環(huán)素是一種獨(dú)特的甘氨酰環(huán)素類(lèi)半合成抗菌劑，用于治療由多重耐藥革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性病原體引起的多種微生物感染。通過(guò)在米諾環(huán)素的 9 位添加甘環(huán)酰胺部分，替加環(huán)素避開(kāi)了主要的四環(huán)素抗性遺傳機(jī)制，例如四環(huán)素特異性外排泵獲取和核糖體保護(hù)。胃腸外形式的替加環(huán)素被批準(zhǔn)用于成人復(fù)雜的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（不包括糖尿病足感染）、復(fù)雜的腹內(nèi)感染和社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎。新證據(jù)還表明替加環(huán)素治療嚴(yán)重艱難梭菌的有效性感染。替加環(huán)素在體外對(duì)Coxiella sPP.、立克次體sPP.和多藥耐藥淋病奈瑟菌菌株表現(xiàn)出易感性，這表明替加環(huán)素可能用于治療由這些病原體引起的感染。除了某些革蘭氏陰性菌固有的或經(jīng)常報(bào)告的耐藥性外，替加環(huán)素對(duì)多種多重耐藥的醫(yī)院內(nèi)病原體有效。在此，我們總結(jié)了目前關(guān)于替加環(huán)素藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)、其作用機(jī)制、替加環(huán)素耐藥流行病學(xué)及其臨床有效性的可用數(shù)據(jù)。
介紹
耐多藥 (MDR) 或廣泛耐藥 (XDR) 細(xì)菌病原體的發(fā)病率不斷增加，這是一個(gè)主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，由于住院時(shí)間延長(zhǎng)、發(fā)病率和死亡率升高，給醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來(lái)了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。替加環(huán)素是一種四環(huán)素類(lèi)抗菌劑，用于治療多種微生物 MDR 感染，包括革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽(yáng)性菌。替加環(huán)素，稱為 GAR-936 或 Tygacil，是個(gè)獨(dú)特的甘氨酰環(huán)素類(lèi)半合成藥物，以腸胃外形式給藥，并于 2005 年獲得美國(guó)食品和藥物管理局 (FDA) 的批準(zhǔn)。后來(lái)，在 2010 年，F(xiàn)DA 發(fā)布了一項(xiàng)警告，稱使用替加環(huán)素治療嚴(yán)重感染和敗血癥與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。目前，替加環(huán)素已被批準(zhǔn)作為成人單藥治療三種適應(yīng)癥，包括復(fù)雜性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染 (cSSTI)，不包括糖尿病足感染、復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染 (cIAI) 和社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎 (CAP) ，最近的證據(jù)表明替加環(huán)素可能有效治療嚴(yán)重的艱難梭菌感染。對(duì)替加環(huán)素的耐藥性包括染色體或輔助基因編碼機(jī)制。在此，我們總結(jié)了目前關(guān)于替加環(huán)素藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)、其作用機(jī)制、替加環(huán)素耐藥流行病學(xué)及其臨床有效性的可用數(shù)據(jù)。
結(jié)構(gòu)表征
替加環(huán)素在化學(xué)上是 (4 S, 4 aS,5 aR,12aS)- 9- [2-(叔丁基氨基) 乙酰胺]- 4,7-雙(二甲氨基)-l,4,4a,5,5a,6 ,11,12a-八氫-3,10,12,12a-四羥基-1, 1-二氧代-2-萘甲酰胺。其化學(xué)式為 C29H39N508，分子量為 585.65 Da 。替加環(huán)素是一種化學(xué)修飾的米諾環(huán)素（米諾環(huán)素的 9-叔丁基甘氨酰胺衍生物）。與其他四環(huán)素相比，替加環(huán)素具有廣泛的抗菌活性，這是由于米諾環(huán)素的主要骨架在“D”四環(huán)素環(huán)的 C9 碳原子上增加了一個(gè) N-烷基-甘氨酰氨基側(cè)鏈。
藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)
由于腸道吸收不足，替加環(huán)素靜脈給藥；每 12 小時(shí) 30–60 分鐘的靜脈滴注。0.1、1 和 15 ug/mL 替加環(huán)素的體外血漿蛋白結(jié)合率報(bào)告分別為 71%、89% 和 965，并且表現(xiàn)出非線性血漿蛋白結(jié)合行為，因?yàn)樘婕迎h(huán)素的未結(jié)合部分隨著替加環(huán)素的總濃度 。替加環(huán)素具有全身清除率（0.2 至 0.3 L/h/kg）、分布容積大（7-10 L/kg）以及廣泛分布于各種組織中。替加環(huán)素推薦的標(biāo)準(zhǔn)劑量方案是初始劑量為 100 mg，然后每 12 小時(shí) 50 mg。替加環(huán)素治療 cSSTI 或 cIAI 和 CAP 的推薦持續(xù)時(shí)間分別為 5-14 天和 7-14天 。
替加環(huán)素主要通過(guò)膽汁排泄，并且在人類(lèi)中具有很長(zhǎng)的半衰期 (t1/2)（約 27-42 小時(shí)）。替加環(huán)素通過(guò)有效和廣泛地穿透體液和組織，例如肺，皮膚，肝，心臟，骨和腎臟達(dá)到治療濃度。在標(biāo)準(zhǔn)劑量的 cSSTI 患者中，替加環(huán)素的平均穩(wěn)態(tài)血清濃度相對(duì)較低，分別為 0.403 mg/L 和0.633 mg/L。替加環(huán)素藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示，在膽囊、肺、結(jié)腸、骨和滑膜中，組織與血清中替加環(huán)素濃度之比分別高出 38 倍、8.6 倍、2.1 倍、0.35 倍和 0.58 倍液體，在單次 100 毫克劑量給藥后 4 小時(shí)測(cè)量 ；在標(biāo)準(zhǔn)治療 1-6 天后，還發(fā)現(xiàn)皮膚和軟組織中組織與替加環(huán)素血清的比率更高。Bhattacharya 等人報(bào)道了替加環(huán)素滲透到骨骼中,骨：血清比率；4.77 倍）。來(lái)自多項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)-藥效學(xué) (PK/PD) 分析和臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，濃度時(shí)間曲線下面積與血清替加環(huán)素濃度的最小抑制濃度 (AUC/MIC) 的比率是治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)指標(biāo) 。替加環(huán)素不容易穿過(guò)血腦屏障。
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，替加環(huán)素表現(xiàn)出時(shí)間依賴性殺菌活性，并且在 3 mg/kg 劑量后對(duì)革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性病原體具有延長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng) (PAE) 。與米諾環(huán)素相比，替加環(huán)素對(duì)受試病原體的PAE 均更長(zhǎng)（金黃色葡萄球菌為 3.4-4 小時(shí)，大腸桿菌為 1.8-2.9 小時(shí)）。
替加環(huán)素通過(guò)糞便 (59%) 和尿液 (22%) 中的膽汁排泄從體內(nèi)排出。年齡，性別，和腎功能不出現(xiàn)與替加環(huán)素的藥代動(dòng)力學(xué)干擾，和所需的腎功能不全患者（包括血液透析）無(wú)調(diào)整劑量。然而，對(duì)于嚴(yán)重肝功能不全的患者（ChildPugh C），臨床上需要謹(jǐn)慎使用替加環(huán)素；初始劑量為 100 mg 替加環(huán)素后，應(yīng)每 12 小時(shí)減少 25 mg 維持劑量 。
作用機(jī)制
替加環(huán)素是一種抑菌、胃腸外甘氨酰環(huán)素抗生素，與四環(huán)素類(lèi)藥物具有更強(qiáng)的（5 倍）結(jié)合親和力和結(jié)構(gòu)相似性 。替加環(huán)素的主要作用機(jī)制與其他四環(huán)素相似，因?yàn)樗ㄟ^(guò)與細(xì)菌核糖體 30S 亞基上的螺旋區(qū) (H34) 可逆結(jié)合來(lái)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)翻譯（即肽鏈的延長(zhǎng)）。替加環(huán)素的結(jié)合阻止氨基酸殘基摻入肽鏈和結(jié)果的伸長(zhǎng)的肽的形成和細(xì)菌生長(zhǎng)（圖1）。開(kāi)發(fā)替加環(huán)素是為了克服四環(huán)素抗性的主要分子機(jī)制，例如四環(huán)素特異性外排泵獲得 [例如，tet (A)] 和核糖體保護(hù) [例如，tet (M)]，通過(guò)向米諾環(huán)素的9號(hào)位靶點(diǎn)。
替加環(huán)素抗菌藥物敏感性試驗(yàn)
目前，包括肉湯微量稀釋和圓片擴(kuò)散在內(nèi)的幾種實(shí)驗(yàn)室方法已用于測(cè)定替加環(huán)素的體外敏感性。肉湯微量稀釋是檢測(cè)替加環(huán)素體外敏感性的參考方法，但根據(jù)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì) (CLSI) 和歐洲抗菌藥物敏感性測(cè)試委員會(huì) (EUCAST) 指南 ，培養(yǎng)基必須是在使用當(dāng)天新鮮制備，并且在制作面板時(shí)不超過(guò) 12 小時(shí)。
對(duì)于其他腸桿菌，除了大腸桿菌外，替加環(huán)素的活性在變形桿菌屬、摩根氏菌屬和普羅維登西亞屬中不等。在其他物種中可變 。EUCAST、食品和藥物管理局 (FDA) 和英國(guó)抗菌化學(xué)療法協(xié)會(huì) (BSAC) 推薦的替加環(huán)素解釋性最低抑菌濃度折點(diǎn)見(jiàn)表表格1. CLSI 對(duì)替加環(huán)素的解釋性最低抑菌濃度折點(diǎn)不可用。
抗菌活性
四環(huán)素結(jié)構(gòu)的改變導(dǎo)致替加環(huán)素對(duì)廣譜革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性病原體的抗菌活性譜擴(kuò)大。目前，由于其效力，替加環(huán)素是對(duì)MDR細(xì)菌病原體的最后線治療選擇，特別是耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌。替加環(huán)素對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)、產(chǎn)超廣譜 β-內(nèi)酰胺酶 (ESBL) 的腸桿菌和耐青霉素肺炎鏈球菌顯示出良好的活性。
另外，替加環(huán)素是高度活性的抗嗜麥芽，卡他莫拉菌，流感嗜血桿菌，和淋病奈瑟氏球菌。布蘭頓等人研究表明替加環(huán)素對(duì)立克次體立克次體有效。
還觀察到對(duì)源自急性 Q 熱患者的伯內(nèi)氏 Coxiella burnetii 的抗菌活性。流式細(xì)胞術(shù)分析數(shù)據(jù)表明，替加環(huán)素對(duì)tsutsugamushi 東方菌具有抗菌活性 [(IC50) 0.71 × 10-3 μg/mL]，并且它可能是治療恙蟲(chóng)病的一種治療選擇。艱難梭菌分離株的易感性在泛歐洲縱向監(jiān)測(cè)中得到證實(shí)。此外，單獨(dú)使用替加環(huán)素或作為口服萬(wàn)古霉素和靜脈注射甲硝唑聯(lián)合治療的一部分的臨床數(shù)據(jù)表明，其對(duì)重度病程患者有效。艱難梭菌感染 (CDI) ；然而，在推薦替加環(huán)素常規(guī)用于治療 CDI 之前，需要進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) 。
一些病原體，如銅綠假單胞菌、變形桿菌屬。普羅維登斯菌屬和摩根氏菌屬對(duì)替加環(huán)素具有內(nèi)在耐藥性，并且已經(jīng)在幾種細(xì)菌物種中描述了對(duì)替加環(huán)素的獲得性耐藥性的發(fā)展，例如鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬和脆弱擬桿菌。
替加環(huán)素耐藥機(jī)制
在過(guò)去的幾十年里，世界范圍內(nèi)已經(jīng)報(bào)道了替加環(huán)素耐藥性的出現(xiàn)，盡管關(guān)于替加環(huán)素耐藥性的分子基礎(chǔ)的可用數(shù)據(jù)相對(duì)較少。如體外所示，Tet 蛋白 [例如，Tet(X)、Tet(A)、Tet(K) 和 Tet(M)] 有可能獲得突變，導(dǎo)致敏感性降低（即 MIC 增加），替加環(huán)素 可能通過(guò)攜帶多個(gè)抗性基因的移動(dòng)遺傳元件的水平轉(zhuǎn)移。此外，移動(dòng)的替加環(huán)素抗性tet (X) 基因變異是人類(lèi)和動(dòng)物中新出現(xiàn)的替加環(huán)素抗性機(jī)制 。Tet(X) 是一種黃素依賴性單加氧酶，起源于擬桿菌屬。并在腸桿菌科和一些不動(dòng)桿菌屬中檢測(cè)到。
在革蘭氏陰性細(xì)菌中，AdeABC、AdeFGH、AdeIJK、MexXY 和 AcrAB 等抗性結(jié)節(jié)分裂 (RND) 外排泵的染色體編碼過(guò)表達(dá)是細(xì)菌對(duì)替加環(huán)素產(chǎn)生抗性的重要分子機(jī)制。
鮑曼不動(dòng)桿菌
不動(dòng)桿菌屬中MIC 增加和對(duì)替加環(huán)素耐藥的發(fā)生。用AdeABC，AdeFGH，AdeIJK，ABEM的上調(diào)相關(guān)聯(lián)，并且阿德德泵并且還存在tetX基因盡管一些研究指出，附加的外排泵或不同的分子機(jī)制可能有助于替加環(huán)素抗性。AdeRS 雙組分系統(tǒng)中的核苷酸和氨基酸改變可能導(dǎo)致 adeABC 過(guò)表達(dá)和替加環(huán)素抗性。此外，發(fā)現(xiàn) BaeSR 系統(tǒng)正調(diào)節(jié) adeA 和 adeB 的表達(dá)，并刺激對(duì)替加環(huán)素耐藥的菌株。
對(duì)替加環(huán)素敏感性降低的其他機(jī)制，例如新型 RND 泵、tet (X1) 或tet A 基因的存在、編碼 S-腺苷-L-甲硫氨酸 (SAM) 依賴性甲基轉(zhuǎn)移酶的trm基因突變，以及移碼突變?cè)赑LSC基因，對(duì)于1-酰基-sn-甘油-3-磷酸?；D(zhuǎn)移酶編碼，已在臨床上檢測(cè)到的鮑曼不動(dòng)桿菌菌株。
腸桿菌科
腸桿菌科對(duì)替加環(huán)素的固有抗性已在摩根氏菌和奇異變形桿菌中進(jìn)行了描述，這歸因于多藥 AcrAB 外排泵的組成型上調(diào) 。AcrAB 外排泵及其調(diào)節(jié)基因也在大腸桿菌和克雷伯菌屬中對(duì)替加環(huán)素的敏感性降低方面發(fā)揮作用。
目前，SoxS， MarA, RamA,和Rob已被表征為所述的AcrAB泵的全球監(jiān)管在腸桿菌雖然泵的AcrAB過(guò)表達(dá)的確切機(jī)制尚未闡明。
大腸桿菌
替加環(huán)素是大腸桿菌中AcrAB 和 AcrEF 泵的可能底物。AcrAB 泵在大腸桿菌中的生理作用至關(guān)重要，它分泌多種親脂性和兩親性抗生素作為底物 。MarA、SoxS 和 Rob 已被建議作為參與大腸桿菌MDR 表型的調(diào)節(jié)劑。大腸桿菌MDR 表型中涉及的主要機(jī)制之一是由mar調(diào)節(jié)子介導(dǎo)，該調(diào)節(jié)子刺激 OmPF 外膜孔蛋白的下調(diào)，也刺激 AcrAB 外排泵的上調(diào)。在大腸桿菌，MarA（由局部阻遏物 MarR 控制）作為 AcrAB-TolC 外排泵的正調(diào)節(jié)器。此外，在一些具有高替加環(huán)素 MIC 的大腸桿菌菌株中，已在marR（降低替加環(huán)素敏感性的目標(biāo)之一）中描述了移碼突變（在第 355 位插入胞嘧啶），導(dǎo)致 MarA 和AcrAB 泵。林克維修斯等人在體外選擇了耐替加環(huán)素的大腸桿菌突變體，并評(píng)估了它們的生物適應(yīng)性和交叉耐藥性。
在具有外排調(diào)控網(wǎng)絡(luò)基因（lon、acrR和marR）和相關(guān)脂多糖核心生物合成途徑基因（lPcA、rfaE、rfaD、rfaC和rfaF）突變的分離株中鑒定出相對(duì)低水平的抗性和高適應(yīng)度成本。值得注意的是，在替加環(huán)素暴露下大腸桿菌突變的適應(yīng)度成本可能會(huì)降低突變體觸發(fā)成功感染的能力。acrA和tolC降低臨床分離株的適應(yīng)性和毒力已被滅活的已被描述，這意味著 AcrAB 泵也可能在適應(yīng)和宿主毒力中發(fā)揮作用。然而，需要更多的體內(nèi)研究來(lái)確定這些不同的突變類(lèi)型如何參與細(xì)菌的毒力。
肺炎克雷伯菌
在肺炎克雷伯菌中，替加環(huán)素耐藥性與 RamA 的過(guò)度表達(dá)廣泛相關(guān) 。ramA的上調(diào)與 AcrAB 的過(guò)度表達(dá)之間存在正相關(guān)。然而，尚未描述ramA上調(diào)與 AcrA 表達(dá)之間的關(guān)聯(lián)。RARA是一種新型的AraC型全球調(diào)節(jié)器經(jīng)由的AcrAB和OqxAB外排泵表達(dá)的控制作用，并通過(guò)表型MDR在介導(dǎo)肺炎克雷伯。已報(bào)告 OqxAB 與替加環(huán)素耐藥性之間沒(méi)有顯著相關(guān)性。盛等人還提出 RamA 可能是 OqxAB 泵的正調(diào)節(jié)器，因?yàn)?ramR 中的變異已被認(rèn)為是acrAB下調(diào)和替加環(huán)素抗性的機(jī)制。新的外排泵操縱子 kPgABC 中的IS5元件整合與替加環(huán)素非敏感性在體內(nèi)快速發(fā)展的新機(jī)制相關(guān)。維拉等人強(qiáng)調(diào)了核糖體 S10 蛋白突變（rPsJ基因中的一種突變，據(jù)報(bào)道可降低革蘭氏陰性和陽(yáng)性細(xì)菌對(duì)替加環(huán)素的敏感性）在賦予替加環(huán)素抗性中的作用。此外，肺炎克雷伯菌對(duì)替加環(huán)素耐藥的另一條途徑是與 AcrAB 上調(diào)過(guò)度表達(dá)相關(guān)的marA過(guò)度表達(dá)。據(jù)報(bào)道，對(duì)攜帶tetA基因的耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(CRKP) 菌株的患者進(jìn)行替加環(huán)素治療失敗。由 Tet 蛋白（主要是 Tet(X)）賦予的其他替加環(huán)素抗性機(jī)制已經(jīng)發(fā)表。中國(guó)最近進(jìn)行一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)ramR和tet (A) 外排基因突變是所研究的對(duì)替加環(huán)素和碳青霉烯類(lèi)耐藥肺炎克雷伯菌分離株的主要替加環(huán)素耐藥機(jī)制。
粘質(zhì)沙雷菌
所述SdeXY-HASF外排泵（RND的外排泵家族的一部分）的上調(diào)已經(jīng)與替加環(huán)素抗性相關(guān)粘質(zhì)沙雷氏菌。賦予替加環(huán)素抗性的 SdeXY-HasF 外排系統(tǒng)的上調(diào)對(duì)環(huán)丙沙星和頭孢匹羅也有活性。另一方面，在實(shí)驗(yàn)突變株中，sdeY和hasF基因的插入獨(dú)立失活也導(dǎo)致對(duì)環(huán)丙沙星、頭孢匹羅和四環(huán)素的敏感性降低 。
腸桿菌屬
在腸桿菌屬中，涉及 AcrAB 外排泵調(diào)節(jié)的ramA介導(dǎo)機(jī)制是替加環(huán)素耐藥性的主要機(jī)制。在E. aerogenes和E. cloacae 中，核苷酸突變包括ramR（主要在配體結(jié)合域）中的移碼、缺失和氨基酸變異，導(dǎo)致ramA的過(guò)度表達(dá)和替加環(huán)素抗性。然而，在陰溝腸桿菌中報(bào)道的其他可能的替加環(huán)素抗性替代機(jī)制包括ramA過(guò)表達(dá)而沒(méi)有任何 ramR 改變；rarA過(guò)表達(dá)和 OqxAB 泵的上調(diào)；和通過(guò) SoxS、RobA 和 RamA 上調(diào) AcrAB。需要進(jìn)一步的體內(nèi)和體外研究來(lái)充分表征腸桿菌科細(xì)菌中涉及替加環(huán)素耐藥機(jī)制的可能的其他外排泵和/或調(diào)節(jié)劑。
沙門(mén)氏菌屬
在腸道沙門(mén)氏菌，上調(diào)之間的正相關(guān)RAMA（通過(guò)在失活突變RAMR和的AcrAB的替加環(huán)素具有抗性的連續(xù)過(guò)表達(dá)）已經(jīng)報(bào)道了，雖然如何RAMA在比其他細(xì)菌被控制沙門(mén)氏菌屬. 目前未知。類(lèi)似于在碳青霉烯抗替加環(huán)素抗性肺炎克雷伯菌分離株，在突變的組合RAMR和TET（A）的基因也報(bào)告了替加環(huán)素抗性沙門(mén)氏菌。
銅綠假單胞菌
目前，包括 MexAB-OPrM、MexCD-OPrJ、MexEF-OPrN 和 MexXY-OPrM 在內(nèi)的幾種抗性結(jié)節(jié)分部 (RND) 外排泵已被建議作為銅綠假單胞菌耐藥機(jī)制。迪恩等人研究表明 MexXY-OPrM 的過(guò)度表達(dá)是藥物外流介導(dǎo)的替加環(huán)素耐藥機(jī)制。此外，SdeXY 泵的過(guò)度表達(dá)經(jīng)常是銅綠假單胞菌中替加環(huán)素固有抗性的基礎(chǔ)。此外，還報(bào)道了 MDR銅綠假單胞菌分離株中其他外排泵的表達(dá)。
革蘭氏陽(yáng)性菌
關(guān)于革蘭氏陽(yáng)性菌對(duì)替加環(huán)素耐藥的數(shù)據(jù)相對(duì)較少。多抗微生物擠出蛋白 (MATE) 家族外排泵 MePA 的過(guò)度表達(dá)已被認(rèn)為是金黃色葡萄球菌對(duì)替加環(huán)素敏感性降低的機(jī)制，但不會(huì)產(chǎn)生耐藥性。最近，F(xiàn)iedler 等人證實(shí)兩種四環(huán)素抗性決定因素、tet (L) 編碼的主要促進(jìn)劑超家族 (MFS) 泵和 tet (M) 編碼的核糖體保護(hù)蛋白的過(guò)度表達(dá)，賦予腸球菌屬中的替加環(huán)素抗性。替加環(huán)素耐藥機(jī)制見(jiàn)圖1。
替加環(huán)素在臨床環(huán)境中的有效性
2010 年 9 月，F(xiàn)DA 不良事件報(bào)告系統(tǒng) (FAERS) 報(bào)告 與用于治療類(lèi)似感染的其他抗生素 (3%；110/3646) 相比，替加環(huán)素 (4%；150/3788) 的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。然而，來(lái)自一項(xiàng)前瞻性、多中心、非干預(yù)性研究的數(shù)據(jù)證明了替加環(huán)素在患有復(fù)雜感染的重癥患者群體中的有效性和安全性。在一項(xiàng)回顧性觀察研究中，Kwon 等人評(píng)估了替加環(huán)素與粘菌素在 XDR鮑曼不動(dòng)桿菌中的療效和安全性特征-陽(yáng)性患者。在治療成功率和死亡率方面，兩個(gè)抗生素組之間沒(méi)有觀察到差異。在粘菌素組中更常見(jiàn)地觀察到血清肌酐升高和腎毒性患病率 (P ?= 0.028)。另一方面，?294 名接受替加環(huán)素與粘菌素治療的受試者報(bào)告了 16.7% 的超額死亡率（60.7 對(duì) 44%，95% 置信區(qū)間 0.9-32.4%，P = 0.04）。多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌。
2013 年 9 月，F(xiàn)AERS 分析了 10 項(xiàng)僅用于 FDA 批準(zhǔn)用途（cSSSI、cIAI、CABP）的臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。該分析顯示，與對(duì)照者相比，接受替加環(huán)素治療的受試者的死亡風(fēng)險(xiǎn)更高：分別為 2.5 (66/2640) 和 1.8% (48/2628)。一般來(lái)說(shuō)，死亡是由于感染惡化、感染并發(fā)癥或其他潛在的醫(yī)療條件造成的。
在5 項(xiàng)試驗(yàn)的薈萃分析中，比較替加環(huán)素單藥治療與聯(lián)合治療治療醫(yī)院獲得性肺炎患者，兩項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究的死亡率發(fā)展無(wú)顯著差異（OR = 2.22 , 95% CI 0.79–6.20 P ?= 0.13)。
在包括 24 項(xiàng)對(duì)照研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析中，在 4.6% (91/1961) 的血流感染患者中發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素引起的繼發(fā)性膿毒血癥。替加環(huán)素的全因死亡率和臨床治愈率與對(duì)照抗生素藥物相對(duì)相似。建議將替加環(huán)素與其他抗菌藥物聯(lián)合使用作為 BSI 高危患者的合適選擇。然而，替加環(huán)素在治療嚴(yán)重感染方面不優(yōu)于對(duì)照藥物。
由于多重耐藥性感染的增加，替加環(huán)素已被用于未獲批準(zhǔn)的適應(yīng)癥。在西班牙的一家大學(xué)醫(yī)院，三分之一的替加環(huán)素處方未獲批準(zhǔn)，主要是作為一種搶救療法，并與其他抗生素同時(shí)用于醫(yī)院獲得性肺炎患者；在一家阿根廷醫(yī)院，這一比例為 79%，尤其是在 MDR不動(dòng)桿菌屬引起的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎中。在臺(tái)北退伍軍人總醫(yī)院，替加環(huán)素用于非食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的適應(yīng)癥，用于治療醫(yī)療相關(guān)肺炎（38, 57.6%）、膿毒血癥（3, 4.5%）、導(dǎo)管相關(guān)感染（3, 4.5%)、尿路感染 (4, 6.1%)、骨髓炎 (4, 6.1%) 和其他 (2, 3%)。在土耳其的一所大學(xué)醫(yī)院，替加環(huán)素被用于重癥監(jiān)護(hù)病房治療耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌的患者。一項(xiàng)在黎巴嫩三級(jí)保健醫(yī)院進(jìn)行的研究報(bào)告稱，81% 的危重患者的替加環(huán)素未批準(zhǔn)適應(yīng)癥的結(jié)果不劣于 FDA 批準(zhǔn)的適應(yīng)癥。
在兒科人群中，不建議 18 歲以下的兒童和青少年使用替加環(huán)素。然而，臨床研究報(bào)告了替加環(huán)素聯(lián)合其他抗菌藥物治療多重耐藥菌感染的療效，即新生兒的醫(yī)院感染和肝移植受者的耐碳青霉烯革蘭氏陰性菌感染。最近，替加環(huán)素被用于治療一例 5 個(gè)月大嬰兒的腦室腹腔分流相關(guān)腦膜炎。
不利影響
來(lái)自 15 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (RCT) 的現(xiàn)有證據(jù)，包括最近的一項(xiàng)薈萃分析，評(píng)估了有關(guān)替加環(huán)素與其他抗菌素治療 7689 名成年感染性疾病患者相比的有效性和安全性的可用數(shù)據(jù)。替加環(huán)素組的不良事件和全因死亡率很常見(jiàn)。15 項(xiàng) RCT 中有 12 項(xiàng) (6292/7689) 描述了使用替加環(huán)素的各種不良事件。與對(duì)照藥物組相比，替加環(huán)素組的不良事件發(fā)生率明顯更高（OR = 1.49，95% CI = 1.23 至 1.80，P ?< 0.0001）。
根據(jù)臨床前動(dòng)物安全性研究的結(jié)果，替加環(huán)素不被認(rèn)為具有致畸性 ；然而，據(jù)報(bào)道，在大鼠和狗中，白細(xì)胞和紅細(xì)胞減少、骨髓細(xì)胞不足、胎兒體重減少以及胎兒丟失和輕微骨骼異常的發(fā)生率增加?，F(xiàn)在，替加環(huán)素被歸類(lèi)為 D 級(jí)致畸作用，在特定人群中應(yīng)謹(jǐn)慎使用，包括哺乳母親、孕婦、兒科和嚴(yán)重肝功能損害患者。此外，替加環(huán)素的使用可能會(huì)影響牙齒發(fā)育，尤其是在懷孕后期和 8 歲以下兒童中使用時(shí)，因?yàn)樗鼤?huì)導(dǎo)致永久性牙齒變色。
人體臨床試驗(yàn)研究和 FAERS 報(bào)告稱，替加環(huán)素給藥后最常見(jiàn)的副作用是胃腸道 (GI) 癥狀，特別是在 18 至 50 歲的成年人中，更可能發(fā)生在女性中，即惡心、嘔吐和腹瀉。進(jìn)一步報(bào)道的與替加環(huán)素給藥相關(guān)的副作用是胰腺炎、急性全身性發(fā)疹性膿皰病、靜脈注射部位的局部反應(yīng)、肝功能增加、血栓性靜脈炎、瘙癢、發(fā)熱、線粒體功能障礙相關(guān)的急性代謝性酸中毒腹痛、頭痛、膽汁淤積、黃疸和史蒂文-約翰遜綜合征。
臨床研究表明，與接受萬(wàn)古霉素/氨曲南治療的患者相比，接受 cSSSI 治療的患者中由替加環(huán)素引起的惡心和嘔吐的發(fā)生率顯著更高（> 4 倍）。然而，在 cIAI 患者中，接受亞胺培南/西司他丁治療的患者的惡心和嘔吐發(fā)生率與接受替加環(huán)素治療的患者相同（替加環(huán)素組為 25%/20%，亞胺培南/西司他丁組為 21%/15%）。在社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎中，替加環(huán)素治療組的胃腸道癥狀發(fā)生率高于左氧氟沙星治療組。
替加環(huán)素相關(guān)惡心和嘔吐的作用機(jī)制仍不確定，其發(fā)生率與劑量有關(guān) 。是否可以通過(guò)先發(fā)制人地使用止吐藥作為伴隨藥物（甲氧氯普胺、昂達(dá)司瓊、丙氯拉嗪、硫糖鋁和甲芐胺）來(lái)預(yù)防尚不清楚 。在 2514 名患者中，替加環(huán)素治療期間的總停藥率為 7% ，停藥最常見(jiàn)的是惡心 (1%) 和嘔吐 (1%) 。
III 期臨床試驗(yàn)在接受替加環(huán)素治療的患者中評(píng)估了替加環(huán)素的耐受性和療效（即 100 毫克 IV 負(fù)荷劑量，隨后 50 毫克 IV 一次 q12h）。?在 4 項(xiàng) III 期試驗(yàn)中的 ≥ 2 項(xiàng)中，替加環(huán)素與對(duì)照藥（萬(wàn)古霉素 + 氨曲南或亞胺培南 / 西司他?。┲g惡心和嘔吐發(fā)生率的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。
臨床和藥代動(dòng)力學(xué)文獻(xiàn)結(jié)果表明，替加環(huán)素與食物共同給藥可改善胃腸道不良事件；然而，它并沒(méi)有改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)。
在胰腺炎中，所有3 期和4 期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)都發(fā)現(xiàn)，接受替加環(huán)素治療的患者和接受對(duì)照藥治療的患者之間胰腺炎的發(fā)生率沒(méi)有顯著差異 。另一方面，在法國(guó)的一項(xiàng)研究中觀察到 20%（病例 = 10）的胰腺炎發(fā)生率顯著升高。替加環(huán)素誘發(fā)胰腺炎的確切機(jī)制尚不清楚；然而，一些建議的機(jī)制是高甘油三酯血癥和有毒代謝物的形成，它們可能與替加環(huán)素誘導(dǎo)的胰腺炎的發(fā)展有關(guān)。
幾項(xiàng)研究還報(bào)告了替加環(huán)素引起的凝血功能障礙。一項(xiàng)中國(guó)回顧性分析評(píng)估了推薦劑量的替加環(huán)素 50 mg q12h 和/或更高劑量 100 mg q12h 對(duì) 50 名嚴(yán)重感染患者凝血參數(shù)的影響。血漿纖維蛋白原水平?顯著降低 (P < 0.001)，凝血酶原時(shí)間 (PT) 和活化部分凝血活酶時(shí)間 (aPTT) 的平均值顯著增加 (P?≤ 0.002) 被觀察到。在另一項(xiàng)研究中，在單次 200 mg 負(fù)荷劑量的替加環(huán)素給藥后，每天 2 次 100 mg 的異常高劑量觀察到非陰離子間隙急性代謝性酸中毒 (NAGAMA)，通過(guò)線粒體毒性發(fā)展；然而，NAGAMA 的機(jī)制尚不清楚。對(duì)危重患者使用替加環(huán)素時(shí)，可能需要對(duì)胰腺炎、NAGAMA 和凝血參數(shù)進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)。
相互作用
健康志愿者同時(shí)服用替加環(huán)素和華法林（單劑量 25 毫克）導(dǎo)致 R-華法林和 S-華法林的清除率分別降低 40% 和 23%，并且它們的 AUC 從時(shí)間外推到無(wú)窮大，分別增加了 68% 和 29% 。如果替加環(huán)素與華法林一起給藥，則應(yīng)使用凝血酶原時(shí)間或任何其他合適的抗凝試驗(yàn)。
各大洲替加環(huán)素耐藥性的流行情況
亞洲
在亞洲，據(jù)報(bào)道，在不同的細(xì)菌物種中發(fā)生替加環(huán)素耐藥性的比例從 0.% 到 66% 不等，在各個(gè)亞洲國(guó)家內(nèi)的分布不同（表2）。關(guān)于替加環(huán)素耐藥性，最常報(bào)道的物種是鮑曼不動(dòng)桿菌，在以色列發(fā)現(xiàn)的耐藥率高達(dá) 66% 。
在腸桿菌科中，據(jù)報(bào)道來(lái)自巴基斯坦的 NDM-1 陽(yáng)性分離株對(duì)替加環(huán)素的耐藥率為 11%，據(jù)報(bào)道對(duì)來(lái)自臺(tái)灣的替加環(huán)素不敏感金屬β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生的分離株耐藥率為 37.9%；發(fā)現(xiàn)對(duì)替加環(huán)素耐藥的肺炎克雷伯菌的患病率為1.3% 。替加環(huán)素抗性的報(bào)告肺炎克雷伯氏菌從沙特阿拉伯，臺(tái)灣，和黎巴嫩; 據(jù)報(bào)道，對(duì)大腸桿菌、陰溝腸桿菌有進(jìn)一步的替加環(huán)素耐藥性。在其他革蘭氏陰性菌中，臺(tái)灣和中國(guó)的嗜麥芽窄食單胞菌和印度90% 的銅綠假單胞菌分離株中報(bào)告了替加環(huán)素耐藥性。
對(duì)于革蘭氏陽(yáng)性病原體，Veeraraghavan等人在印度報(bào)道了 MRSA 分離株的替加環(huán)素耐藥率為 3%。并在 Sharma等人的研究中發(fā)現(xiàn)53.5% ( n ?= 68) 的金黃色葡萄球菌分離株對(duì)替加環(huán)素不敏感。近年來(lái)，臺(tái)灣地區(qū)觀察到替加環(huán)素和利奈唑胺的最低抑菌濃度呈上升趨勢(shì)；然而，對(duì)這些藥物具有抗性的菌株很少見(jiàn) 。有趣的是，在肺炎鏈球菌中報(bào)道了 2% 的替加環(huán)素耐藥率2004 年至 2010 年間從亞太地區(qū)收集的分離株，而在 2015 年，所有調(diào)查的肺炎鏈球菌分離株都對(duì)替加環(huán)素敏感。
歐洲
在歐洲，經(jīng)常在腸桿菌科中研究替加環(huán)素耐藥性（表2）。在產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌，替加環(huán)素抗性據(jù)報(bào)道，意大利，比利時(shí)，土耳其和法國(guó)。薩德等人據(jù)報(bào)道，11.4% 的歐洲耐碳青霉烯腸桿菌科細(xì)菌對(duì)替加環(huán)素不敏感。在法國(guó)，23.8% 的分離株對(duì)頭孢菌素耐藥的腸桿菌科細(xì)菌對(duì)替加環(huán)素不敏感。
對(duì)于其他革蘭氏陰性病原體，鮑曼不動(dòng)桿菌以及粘質(zhì)鏈球菌和流感嗜血桿菌報(bào)告了對(duì)替加環(huán)素的抗性。在革蘭氏陽(yáng)性病原體中，來(lái)自荷蘭的兩株和三株 MRSA 分離株報(bào)告了替加環(huán)素耐藥性。在西班牙，在糞腸球菌、糞腸球菌和草綠色鏈球菌 和德國(guó)的糞腸球菌中發(fā)現(xiàn)了替加環(huán)素耐藥性。在一項(xiàng)涉及 13 個(gè)國(guó)家的歐洲范圍內(nèi)的研究中，對(duì)厭氧菌中脆弱擬桿菌組的替加環(huán)素耐藥性進(jìn)行了調(diào)查，檢測(cè)到的耐藥率為 1.7%。
美國(guó)
在美國(guó)，據(jù)報(bào)道在高電阻率替加環(huán)素肺炎克雷伯（9.2％），產(chǎn)氣腸桿菌（20.8％），催娩克氏（38.5％），陰溝腸桿菌（25.4％），和粘質(zhì)沙雷氏菌（20.0 %) 。檢測(cè)到散發(fā)病例鮑曼不動(dòng)桿菌和脆弱擬桿菌。在美國(guó)和拉丁美洲，產(chǎn) ESBL 的腸桿菌科細(xì)菌被證明對(duì)替加環(huán)素具有抗性。在革蘭氏陽(yáng)性病原體中，9% 的患者報(bào)告了替加環(huán)素耐藥性墨西哥的金黃色葡萄球菌。
非洲
2004-2016 年間在非洲收集的分離株的替加環(huán)素耐藥率比歐洲（37.4%；240/642）和北美（36.8%；236/642）低 5.8%（37/642）。在 Seifert 等人的研究中，1.1% 的腸桿菌屬。1.3% 的粘質(zhì)鏈球菌分離株具有替加環(huán)素耐藥性 。在該大陸南部，據(jù)報(bào)道鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬、弗氏梭菌、銅綠假單胞菌和粘質(zhì)鏈球菌對(duì)替加環(huán)素產(chǎn)生抗藥性。
結(jié)論
替加環(huán)素是一種獨(dú)特的甘氨酰環(huán)素類(lèi)半合成藥物，旨在克服主要的四環(huán)素耐藥機(jī)制。盡管替加環(huán)素被批準(zhǔn)用于成人 cSSTI、cIAI 和 CAP，但其治療潛力無(wú)疑更廣泛。其對(duì)厭氧菌的抗菌活性和對(duì)組織的更大滲透有利于治療炎癥性病變和肉芽腫。最近可用的臨床數(shù)據(jù)支持在嚴(yán)重的艱難梭菌感染中使用替加環(huán)素。在體外抗菌藥物敏感性試驗(yàn)表明，許多病原體對(duì)替加環(huán)素具有敏感性，包括與醫(yī)療保健感染相關(guān)的耐多藥病原體。然而，替加環(huán)素的抑菌活性可能與膿毒癥或嚴(yán)重感染患者較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)