【概述】

替加環(huán)素是繼多西環(huán)素、米諾環(huán)素、美他環(huán)素后開(kāi)發(fā)的新一代四環(huán)素類抗生素。2005年6月17日美國(guó)FDA批準(zhǔn)其用于治療成人復(fù)雜皮膚及其軟組織感染(cSSSIs)和成人復(fù)雜的腹腔內(nèi)感染(cIAIs)，包括復(fù)雜闌尾炎、燒傷感染、腹內(nèi)膿腫、深部軟組織感染及潰瘍感染。

【藥理作用】

1.作用機(jī)制 替加環(huán)素的作用機(jī)制與四環(huán)素類藥物相似，與細(xì)菌核糖體30s亞基的A位點(diǎn)結(jié)合，阻止細(xì)菌轉(zhuǎn)錄從而抑制蛋白質(zhì)合成。研究顯示，替加環(huán)素與核糖體的結(jié)合模型說(shuō)明替加環(huán)素在與核糖體30s亞基A位結(jié)合的同時(shí)與核糖體的剩余部分H34結(jié)合，所以與核糖體結(jié)合的更加牢固。替加環(huán)素與核糖體的結(jié)合能力比米諾環(huán)素、四環(huán)素強(qiáng)，抑制細(xì)菌蛋白合成的能力是米諾環(huán)素3倍、四環(huán)素的20倍。

2.對(duì)抗細(xì)菌耐藥的機(jī)制 四環(huán)素產(chǎn)生耐藥是后天獲得性的，主要由耐藥基因傳播，這些耐藥基因在質(zhì)粒、整合子及接合轉(zhuǎn)座子內(nèi)被發(fā)現(xiàn)。通過(guò)化學(xué)實(shí)驗(yàn)研究，確定了替加環(huán)素的立體結(jié)構(gòu)對(duì)于其耐藥性的作用，證明在第9位上一個(gè)大的取代基產(chǎn)生的空間位阻可以克服四環(huán)素的耐藥機(jī)制。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

替加環(huán)素的血漿蛋白結(jié)合率為71%~89%，與其他四環(huán)素類藥物相比較，分布容積大，達(dá)到7~9L/kg，血清峰濃度一般在0.6~1.5mg/L范圍內(nèi)，谷濃度可低至0.13mg/L，AUC可為5mg/h/L，半衰期長(zhǎng)達(dá)36小時(shí)。替加環(huán)素，不受細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)的影響，也不影響由這些酶代謝的其他藥物。只有很少部分經(jīng)葡萄糖醛酸結(jié)合代謝，59%以原型通過(guò)膽道排泄，22%經(jīng)尿液排泄。在膽囊，肺和結(jié)腸的藥物濃度比血清高，而在骨和關(guān)節(jié)液中的濃度比血清低。

藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，不同年齡、性別和人種無(wú)需調(diào)整劑量。與正常對(duì)照比較，其藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)在肝功能輕度損害的患者中沒(méi)有改變；在中度肝功能損害者中，其半衰期延長(zhǎng)23%；在重度肝損害的患者中，其半衰期延長(zhǎng)43%，清除率降低55%。因此，有輕中度肝功能損害患者無(wú)需調(diào)整劑量；而對(duì)重度肝功能損害的患者，可首次給予100mg負(fù)荷劑量，然后為維持在25mgq12h。與健康對(duì)照比較，肌酐清除率<30mL/min患者，替加環(huán)素的AUC可增加40%，而峰濃度(Cmax)不受影響。與之不同的是，接受血液透析的晚期腎衰竭患者替加環(huán)素的Cmax可升高60%，而AUC僅增加20%。因此，二者均不需要調(diào)整劑量。

【體外抗菌活性】

多項(xiàng)研究表明，替加環(huán)素對(duì)G+菌、G-菌、厭氧菌有廣泛的抗菌活性，包括萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌(VRE)、甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌(MRSA)、青霉素耐藥的肺炎鏈球菌(PRSP)等，仍有很好抗菌效果。

【制備方法】

1.以米諾環(huán)素為原料，先進(jìn)行銷化，加氡還原，最后和叔丁胺基乙酰氯縮合得到目標(biāo)產(chǎn)物；

圖1為替加環(huán)素的合成路線1

2.以米諾環(huán)素為原料，先進(jìn)行確化，加氫還原，氨化物與氯乙醜氯反應(yīng)，最后與叔丁胺反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。

圖2為替加環(huán)素的合成路線2

【臨床應(yīng)用】　

1.對(duì)于皮膚和皮膚組織感染的治療 復(fù)雜性皮膚和皮膚組織感染往往會(huì)產(chǎn)生很嚴(yán)重的后果，常常需要采用外科手術(shù)進(jìn)行治療。在美國(guó)，每年有250萬(wàn)cSSSI感染者，其中約40萬(wàn)患者需要住院治療，其治療方法主要為使用高劑量的抗菌藥物，且通常需要每日多次給藥。目前對(duì)于復(fù)雜的皮膚和皮膚組織感染的常規(guī)治療方法為萬(wàn)古霉素和氨曲南的聯(lián)用。替加環(huán)素的Ⅲ期臨床試驗(yàn)共有546名患者參與，比較了替加環(huán)素組與萬(wàn)古霉素-氨曲南聯(lián)合應(yīng)用組，用于成年人cSSSI的療效。主要治療終點(diǎn)是定為試驗(yàn)治療結(jié)束后12～92天隨訪的臨床反應(yīng)，兩組的臨床治愈率無(wú)明顯差異。使用替加環(huán)素根治MRSA的有效率分別為78.1%，使用萬(wàn)古霉素和氨曲南聯(lián)合治療的有效率為75.8%。研究結(jié)果顯示，單獨(dú)使用替加環(huán)素與聯(lián)合使用萬(wàn)古霉素和氨曲南的療效相同。

2.對(duì)于復(fù)雜的腹腔內(nèi)感染的治療 3.呼吸道感染的治療 替加環(huán)素除用于FDA已批準(zhǔn)的cSSSIs和cIAIs外，也用于可用于治療呼吸道感染。在2005年，一項(xiàng)研究在全球范圍評(píng)估了替加環(huán)素對(duì)病原體的抗菌效力，包括社區(qū)獲得性感染菌株和醫(yī)院獲得性肺炎感染菌株。社區(qū)獲得性感染的病原體中，流感嗜血桿菌占52.9％(21％為氨芐西林耐藥的菌株)，肺炎鏈球菌占39.2％(23.7％為青霉素耐藥)，以及摩拉克(氏)菌占7.9％。結(jié)果顯示，替加環(huán)素臨床上可100%有效抑制這3種菌株的活動(dòng)。對(duì)于醫(yī)院獲得性肺炎，94.3％的患者由最常見(jiàn)的10個(gè)病原體產(chǎn)生，包括：金黃色葡萄球菌占48.5％(其中49.4％為苯唑西林耐藥)，銅綠假單胞菌占15.6％，克雷伯菌占5.6％，肺炎鏈球菌占4.6％，不動(dòng)桿菌占4.5％，腸桿菌占4.0％，大腸埃希氏菌占3.8％，粘質(zhì)沙雷菌占2.5％，腸球菌占2.3％，嗜麥芽菌和β-溶血性鏈球菌分別占1.1％。替加環(huán)素對(duì)這些病原體的抑制率大于96%(除外銅綠假單胞菌)。

3.其它感染的治療 目前用于治療其它感染的大規(guī)模臨床研究還較少。研究顯示替加環(huán)素可有效治療嚴(yán)重的敗血癥感染性，顯著降低外科重癥監(jiān)護(hù)的嚴(yán)重的敗血癥患者的死亡率。在治療尿路感染方面，已證明替加環(huán)素可以有效的治療經(jīng)常性尿膿毒癥。

【不良反應(yīng)】

一項(xiàng)臨床對(duì)照試驗(yàn)顯示，與接受萬(wàn)古霉素和氨曲南的對(duì)照組比較，替加環(huán)素組惡心、嘔吐的發(fā)生率較高，注射部位疼痛、靜脈炎、皮膚瘙癢和皮疹等不良反應(yīng)也較多。其藥物安全性為D類，孕婦忌用。由于與四環(huán)素的結(jié)構(gòu)相似，對(duì)骨和牙齒可能會(huì)有影響，因此也不宜應(yīng)用于兒童。

【藥物相互作用】

有研究顯示，替加環(huán)素不抑制或誘導(dǎo)肝細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)。同樣，作用于P450的藥物也不改變替加環(huán)素的清除率。但替加環(huán)素有可能降低避孕藥物的作用；在評(píng)估地高辛和替加環(huán)素相互作用的試驗(yàn)中，替加環(huán)素僅使地高辛的Cmax增加了13%，并未改變清除率和AUC，替加環(huán)素的藥代動(dòng)力學(xué)也未改變。所以在兩種藥物同時(shí)使用時(shí)不用改變各自劑量。與華法林合用時(shí)，根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率，替加環(huán)素可引起后者血藥濃度升高，而替加環(huán)素的藥代動(dòng)力學(xué)曲線也不受華法林影響，兩藥合用時(shí)臨床還應(yīng)注意監(jiān)視凝血時(shí)間。

【主要參考資料】

[1]孫桂鳳,陳頔,孫釗.新一代抗菌藥物替加環(huán)素的研究進(jìn)展[J].藥品評(píng)價(jià),2014,11(12):21-23+26-27.

[2]劉炳順. 替加環(huán)素的合成工藝優(yōu)化研究[D].南京理工大學(xué),2013.