帕羅西汀由葛蘭素史克公司研制開發(fā)并于1991年歐洲上市，臨床應用是其鹽酸鹽。別名：帕克羅塞，賽樂特等。帕羅西汀用于治療輕重型抑郁癥和強迫癥等精神疾病。臨床效果比三環(huán)類和單胺氧化酶抑制劑類強，毒副作用較小。因此，在臨床上應用越來越普遍，屬于世界三大抗抑郁藥之一。

帕羅西汀對α或β腎上腺素受體、組織胺 H1受體、多巴胺D2和5-HT2 受體親和力均很小。帕羅西汀對認知過程或精神運動功能的損害也很小，對腦中去甲腎上腺素組織受體不起作用。在服用超過正常范圍的劑量，帕羅西汀比三環(huán)類抗抑郁藥心臟毒性小得多。在毒理學考察時，相比較其他抗抑郁藥，帕羅西汀的應用劑量范圍較大，安全性比較大，對患者發(fā)生毒性的可能性要小。

帕羅西汀的合成方法

美國專利US 4007196 公開了通過N-甲基帕羅西汀脫甲基化形成帕羅西汀的方法，簡單的說，首先經(jīng)帕羅西汀苯氨基甲酸酯中間體得到帕羅西汀苯氨基甲酸酯，隨后在合適的溶劑中將帕羅西汀苯基氨基甲酸酯水解成帕羅西汀。具體方式如下：通過N-甲基帕羅西汀與氯甲酸苯酯在二氯甲烷中在0℃-5℃下反應形成帕羅西汀苯基氨基甲酸酯。反應后的溶液用NaOH和HCl水溶液洗滌并蒸發(fā)。獲得固體混合物，將其懸浮在苯中，過濾并再次蒸發(fā)。將蒸發(fā)殘余物與甲基溶纖劑（2-甲氧基乙醇）中的固體KOH一起回流4小時。將獲得的帕羅西汀溶液蒸發(fā)，從而將蒸發(fā)后的殘余物進行水/苯萃取，并將帕羅西汀作為馬來酸鹽從苯層中分離出來。

歐洲專利EP 152273 公開了一種類似的方法，其中從甲苯中的 N-甲基化前體制備帕羅西汀類似物的苯基氨基甲酸酯，通過從乙醇中重結晶分離和純化，并且固體苯基氨基甲酸酯產(chǎn)物通過固體水解成所需的帕羅西汀類似物KOH 在 2-甲氧基乙醇中回流 2-4 小時。通過向反應混合物中加入水和甲苯的混合物并除去水層，從反應混合物中除去剩余的KOH和水溶性副產(chǎn)物。甲苯層含有所需產(chǎn)物。

然而上述方法的共同缺點是使用 2-甲氧基乙醇會產(chǎn)生不需要的酯交換中間體，該中間體水解緩慢并且留下難以從水解產(chǎn)物中除去的殘留物。目前有研究提出可消除或減少使用液-固懸浮反應系統(tǒng)的需要的方法，在工業(yè)規(guī)模上以易于控制、穩(wěn)健和可再現(xiàn)的方式進行。具體如下：將N-甲基帕羅西汀溶解在甲苯中，并在攪拌下將氯甲酸苯酯加入所得溶液中。如果N-甲基帕羅西汀含有水，例如結晶水，有利的是在加入氯甲酸苯酯之前除去水，例如通過共沸蒸餾。反應溫度可以從接近環(huán)境溫度到混合物的沸點不等；后者是首選?？梢杂欣丶尤肷倭繅A，該堿優(yōu)選是有機胺。反應的副產(chǎn)物是氯甲烷，它在反應溫度下呈氣態(tài)并從反應混合物中釋放出來。因此，反應容器可以配備任何合適的設備來捕集釋放的氯甲烷，例如洗滌器。反應后，反應混合物可有利地在升高的溫度下保持加熱，例如在回流下保持0.5-3小時以除去任何氯甲烷。反應的完成度可以通過任何合適的分析方法檢查，例如通過使用N-甲基帕羅西汀和帕羅西汀苯基氨基甲酸酯的參考樣品的薄層色譜法?？梢酝ㄟ^例如用活性炭或硅膠攪拌來進一步純化反應混合物以除去剩余的試劑和副產(chǎn)物，并且還可以進行干燥。然后將獲得的帕羅西汀苯基氨基甲酸酯溶液用于堿水解即可得到最終產(chǎn)物帕羅西汀。

參考文獻

[1]周孝森. 帕羅西汀中間體的合成工藝研究[D].浙江工業(yè)大學,2016.