人們越來越多地認(rèn)為，過量的糖攝入會導(dǎo)致肥胖和相關(guān)的心臟代謝疾病的流行。糖以蔗糖或高果糖玉米糖漿的形式添加到飲食中，這兩種糖漿都含有幾乎等量的葡萄糖和果糖。果糖代謝的獨(dú)特方面和果糖衍生代謝物的特性使果糖成為正常膳食糖消耗的生理信號。然而，當(dāng)果糖攝入過量時，這些獨(dú)特的特性可能有助于心臟代謝疾病的發(fā)病機(jī)制。在這里，我們回顧果糖代謝的生化、遺傳學(xué)和生理學(xué)，并考慮過量果糖的攝入可能導(dǎo)致代謝性疾病的機(jī)制。最后，我們認(rèn)為新的治療方案治療代謝疾病的基礎(chǔ)上，這方面的知識。
通過光合作用將二氧化碳固定到糖中形成了地球食物網(wǎng)的基礎(chǔ)。異養(yǎng)生物不能合成自己的糖；因此，他們逐漸將植物源性糖用于能量和合成目的。蔗糖是植物中主要的循環(huán)糖，由等量的葡萄糖和果糖組成。葡萄糖是動物體內(nèi)主要的循環(huán)糖，相比之下，果糖的含量可以忽略不計(jì)。葡萄糖是人體內(nèi)大多數(shù)組織和細(xì)胞類型的主要能量和合成燃料。相比之下，攝入的蔗糖中的果糖成分被腸道和肝臟迅速清除，并為能量目的分解代謝，轉(zhuǎn)化為葡萄糖及其聚合物儲存形式、糖原或脂肪酸，并以甘油三酯的形式儲存。盡管果糖在血液循環(huán)中的含量很低，但它是攝入膳食糖的一個信號。葡萄糖和果糖被感知和代謝的差異對于正常生理糖消耗的反應(yīng)以及過量攝入的病理生理后果具有根本重要性。
我們正處于肥胖、糖尿病和相關(guān)心臟代謝疾病（包括非酒精性脂肪肝（NAFLD））的主要出現(xiàn)時期。這些流行病的病因是多因素的，取決于遺傳因素和環(huán)境因素之間的相互作用，包括飲食和體力活動。關(guān)于過量食用含糖食品和飲料可能導(dǎo)致肥胖和糖尿病的擔(dān)憂可以追溯到公元前一千年，并在整個現(xiàn)代歷史中周期性地重新出現(xiàn)。在過去的半個世紀(jì)里，強(qiáng)化的工業(yè)流程和玉米補(bǔ)貼增加了糖的供應(yīng)量，特別是甜飲料的供應(yīng)量。這與心臟代謝疾病的流行率激增有關(guān)，重新將公共衛(wèi)生的注意力集中在這個問題上。
糖以蔗糖或工業(yè)產(chǎn)品高果糖玉米糖漿（HFCS）的形式添加到飲料和食品中，HFCS是通過微生物酶將玉米淀粉消化成葡萄糖單糖而制成的。然后，微生物木糖異構(gòu)酶對部分葡萄糖單糖轉(zhuǎn)化為果糖進(jìn)行催化。HFCS 55是添加到飲料中最常見的配方，由55%的果糖和45%的葡萄糖組成。蔗糖以雙糖的形式攝入，需要在吸收前分解成單糖成分，即葡萄糖和果糖。這是由蔗糖酶-異麥芽糖酶催化的，該酶定位于腸腔刷狀緣膜。相比之下，氫氟碳化合物中的糖以單糖形式攝入，在吸收前無需進(jìn)一步處理。HFCS和蔗糖的單糖和雙糖含量的差異可能會對這些糖的吸收速率產(chǎn)生不同的影響，這可能會導(dǎo)致不同的生物效應(yīng)。然而，缺乏令人信服的數(shù)據(jù)表明蔗糖和氫氟碳化合物對人體具有明顯的代謝作用。
天然膳食糖和添加糖對心臟代謝疾病流行的貢獻(xiàn)仍然存在爭議。不同糖暴露與結(jié)果之間的流行病學(xué)相關(guān)性，包括能量攝入、體重增加、2型糖尿?。═2D）、血脂異常、胰島素抵抗、高血壓、高尿酸血癥和齲齒，盡管水果消費(fèi)通常與其他健康的生活方式選擇相關(guān)，但總糖的測量結(jié)果往往不太一致，而游離糖和添加糖的測量結(jié)果更一致。水果是膳食糖的主要天然來源，與健康結(jié)果相關(guān)。含糖飲料（SSB）是兒童和成人增加糖和果糖攝入量的因素，其消費(fèi)量始終與心臟代謝風(fēng)險增加相關(guān)，包括與不良飲食相關(guān)的過度心臟代謝死亡。
公共衛(wèi)生組織和決策者提出的減少糖消費(fèi)的建議在過去十年中取得了一定的成功。大約50%的成年人和100%的年輕人報告每天至少攝入一種SSB，這是一種與不利的心臟代謝危險因素相關(guān)的糖攝入水平。此外，即使在最近飲食建議的上限，添加糖的消費(fèi)也可能對健康產(chǎn)生不利影響。食物更不安全的人群和某些族裔或種族亞群體報告說SSB的攝入量甚至更高。在新冠病毒-19大流行期間，SSB的消費(fèi)量有所增加。盡管減少糖消費(fèi)的公共衛(wèi)生努力是有必要的，但對SSB及其組成糖導(dǎo)致疾病的機(jī)制的進(jìn)一步理解正在為新的治療策略鋪平道路。這些機(jī)制和戰(zhàn)略將是本次審查的重點(diǎn)。
圖1 有機(jī)物的果糖代謝和腸道的首次提取
攝入大量口服果糖后，果糖被腸上皮細(xì)胞吸收。這種果糖的一部分在腸細(xì)胞內(nèi)被KHK磷酸化，并轉(zhuǎn)化為葡萄糖、乳酸、甘油酸和其他有機(jī)酸，通過門靜脈進(jìn)入肝臟。入口果糖濃度可瞬間達(dá)到高達(dá)1mm的濃度。到達(dá)肝臟的果糖由肝細(xì)胞有效提取并由KHK磷酸化，可用于葡萄糖生產(chǎn)、脂肪生成、糖原合成和能量目的。外周血果糖濃度在比峰值門靜脈水平低10倍的水平瞬時達(dá)到峰值。
圖2 果糖分解及相關(guān)生物化學(xué)
果糖分別通過GLUT5和GLUT2轉(zhuǎn)運(yùn)到腸細(xì)胞和肝細(xì)胞。進(jìn)入細(xì)胞后，果糖被KHK磷酸化為F1P。果糖磷酸化引起的能量消耗導(dǎo)致AMPD2和尿酸生成的激活。F1P被ALDOB切割成DHAP和GA。GA被三糖激酶（TKFC）磷酸化成GA3P。DHAP和GA3P均與糖酵解和糖異生碳庫中常見的磷酸三糖混合。在肝細(xì)胞中，F(xiàn)1P變構(gòu)抑制PGYL以增強(qiáng)糖原合成并破壞GCK和GCKR之間的相互作用，使GCK從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)并催化葡萄糖的磷酸化，進(jìn)一步增加己糖和磷酸三糖碳庫。果糖衍生底物有多種命運(yùn)，包括通過微生物驅(qū)動的醋酸鹽直接和間接途徑用于新生脂肪生成（DNL）。
圖3 果糖激活代謝基因表達(dá)
果糖衍生代謝產(chǎn)物作為信號分子激活代謝轉(zhuǎn)錄程序。源自果糖代謝的F1P激活GCK，而源自果糖和葡萄糖的己糖磷酸鹽的組合激活ChREBP，ChREBP協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)參與果糖分解、糖酵解、葡萄糖生成、脂肪生成和VLDL包裝和出口的酶。果糖衍生代謝產(chǎn)物也可激活SREBP1c。ChREBP和SREBP1c均被PGC1b共激活，以進(jìn)一步協(xié)調(diào)和增強(qiáng)代謝程序的轉(zhuǎn)錄。
討論
在過去的5年里，我們對果糖代謝的分子生理學(xué)及其對代謝疾病的潛在貢獻(xiàn)的理解取得了重大進(jìn)展。近年來，有一個結(jié)論得到了證實(shí)，即肝臟內(nèi)過量的果糖代謝是果糖相關(guān)疾病的主要來源。在未來5年中，我們預(yù)計(jì)在確定肝果糖代謝參與疾病發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵分子機(jī)制方面將取得進(jìn)一步進(jìn)展。我們希望通過這些研究確定的機(jī)制不僅有助于理解果糖相關(guān)疾病，而且也可能推廣到與肥胖和營養(yǎng)過剩相關(guān)的其他形式的代謝疾病。最近的研究也證實(shí)了腸道果糖代謝可能具有保護(hù)作用。確定增強(qiáng)腸道果糖代謝的機(jī)制和途徑似乎是一種有希望的替代或補(bǔ)充治療方法。雖然腸道內(nèi)的果糖代謝可能具有保護(hù)作用，但其他組織（如腎臟）中其他果糖代謝的作用仍有待確定。隨著條件遺傳小鼠模型的可用性，我們期望這一問題和相關(guān)問題將在短期內(nèi)得到解決。以藥理學(xué)為治療目的的果糖代謝靶向研究進(jìn)展與我們對其分子生理學(xué)的理解進(jìn)展是一致的。早期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果似乎很有希望。需要進(jìn)行更大規(guī)模、更長期的研究，以確定在不同臨床環(huán)境下的療效和安全性，并可能應(yīng)用于NAFLD和糖尿病人群。藥理學(xué)和生理學(xué)數(shù)據(jù)繼續(xù)支持限制糖消費(fèi)的建議。隨著分子生理學(xué)和藥理學(xué)的進(jìn)步，在可預(yù)見的未來，確定公共衛(wèi)生工作減少糖消費(fèi)的效果仍然是一個重要目標(biāo)。