葡萄糖和果糖是密切相關(guān)的單糖，但果糖與代謝性疾病的關(guān)系更為密切。直到20世紀(jì)60年代，果糖的主要飲食來源是水果，但隨后，高果糖玉米糖漿(HFCS)成為西方飲食的主要組成部分。HFCS的指數(shù)增長(zhǎng)與肥胖和2型糖尿病的發(fā)病率增加相關(guān)，但這些代謝性疾病與果糖之間的機(jī)制聯(lián)系仍然薄弱。
雖然膳食果糖被認(rèn)為只在肝臟中代謝，但有證據(jù)表明，它也在小腸中代謝，并導(dǎo)致腸上皮屏障惡化。除了遺傳性果糖不耐受的臨床表現(xiàn)外，這些發(fā)現(xiàn)表明，除了果糖對(duì)肝臟代謝的直接影響外，腸-肝軸在果糖代謝和病理學(xué)中也起著關(guān)鍵作用。在這里，作者總結(jié)了果糖生物學(xué)和病理學(xué)的最新研究，并討論了預(yù)防和治療與高果糖攝入相關(guān)疾病的新機(jī)遇。
圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.09.004
葡萄糖是動(dòng)物體內(nèi)主要的循環(huán)碳水化合物，而蔗糖，一種由葡萄糖和果糖組成的雙糖，是植物體內(nèi)主要的循環(huán)碳水化合物。果糖是我們飲食的基本成分，長(zhǎng)期以來，它被認(rèn)為是中性的，甚至是有益的。盡管如此，精制糖的過度消費(fèi)，尤其是高果糖玉米糖漿 (HFCS)，越來越被認(rèn)為是導(dǎo)致無數(shù)所謂的生活方式疾病發(fā)病率不斷上升的主要原因。盡管高果糖玉米糖漿已經(jīng)在幾個(gè)國(guó)家被禁止，但它仍然占美國(guó)熱量甜味劑的大約40%。與蔗糖中的果糖和葡萄糖的等摩爾混合物不同，半人工 HFCS 含有比葡萄糖多 25% - 50% 的果糖。西方飲食中含糖量的大幅增加在很大程度上是由于含糖飲料，不僅是蘇打水，還有果汁和運(yùn)動(dòng)飲料。平均而言，這類飲料貢獻(xiàn)了每日卡路里攝入量的5%，在美國(guó)，三分之二的兒童每天至少飲用一種這類飲料。
最近，人們還認(rèn)為果糖通過肝臟特異性機(jī)制刺激肝骨增生。幾年前，Johnson及其同事提出，胃腸道中的KHK可能促進(jìn)馬和人類的脂肪性肝炎。通過在小鼠腸道和/或肝臟中特異性消融KHK來驗(yàn)證這一假設(shè)。有趣的是，腸道特異性KHK缺失會(huì)影響糖的攝入和偏好，導(dǎo)致對(duì)果糖的厭惡反應(yīng)。這些最近的結(jié)果與之前在全體A和C亞型khk缺陷小鼠中觀察到的結(jié)果一致，這些小鼠與野生型小鼠不同，沒有表現(xiàn)出對(duì)含果糖的偏好。然而，關(guān)鍵的是，腸道特異性的KHK缺失并不能預(yù)防肝骨增生。相反，肝細(xì)胞特異性KHK消融可以預(yù)防肝骨增生和代謝性疾病。
包括作者在內(nèi)的幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室最近的研究也表明，果糖通過腸-肝軸影響肝骨質(zhì)疏松癥，這是一個(gè)生理回路，腸道微生物群和/或它們的產(chǎn)物通過門靜脈循環(huán)到達(dá)肝臟，引發(fā)炎癥反應(yīng)，改變肝臟代謝。雖然果糖通過腸道和肝臟之間的聯(lián)系引起的肝臟病理似乎是一個(gè)相對(duì)較新的概念，但這種生理聯(lián)系已經(jīng)為人所知一段時(shí)間了。1969年，Blendis和同事首次描述了腹腔軸及其對(duì)肝臟疾病的影響。
這并不奇怪，因?yàn)槟c道和肝臟是通過門脈循環(huán)連接的，門脈循環(huán)將消化的食物和分解的細(xì)菌成分排入肝臟。腸道影響肝臟疾病的概念得到了以下觀察結(jié)果的支持: (1)肝臟是結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移的原發(fā)部位;(2)脂肪性肝炎常在空腸回腸旁路和短腸綜合征患者中發(fā)生;(3)許多病毒性、細(xì)菌性、真菌性和寄生蟲病影響腸道、肝臟和膽道。在2006年發(fā)表的一篇關(guān)鍵論文中，Gordon和他的同事確定腸道微生物群是肥胖相關(guān)代謝疾病病因的關(guān)鍵因素。通過這一觀察，腸道微生物群成為腸-肝軸的一部分，并成為眾多影響肝臟的代謝性疾病的治療靶點(diǎn)。此外，肝骨增生癥和NAFLD是炎癥性腸病的常見并存病。
果糖通過腸-肝軸誘導(dǎo)的肝骨化病的機(jī)制概要
圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.09.004
越來越明顯，過度飲用含糖飲料和高果糖玉米糖漿導(dǎo)致了代謝疾病，如T2D、NASH、CVD和某些癌癥的發(fā)病率不斷上升。盡管潛在的機(jī)制剛剛被闡明并且小動(dòng)物模型的相關(guān)性正在爭(zhēng)論中，但果糖引起的肝臟疾病顯然依賴于多組分致病級(jí)聯(lián)反應(yīng)。
雖然肝脂代謝的改變是這一級(jí)聯(lián)反應(yīng)的終點(diǎn)，但最近的證據(jù)強(qiáng)調(diào)了果糖誘導(dǎo)的胃腸道生理改變的重要性，包括屏障惡化和生態(tài)失調(diào)。認(rèn)識(shí)到果糖誘導(dǎo)的NAFLD-NASH中的微生物群、腸道屏障破壞和全身炎癥的重要性，為這些常見但難以治療的生活方式相關(guān)疾病的新的治療干預(yù)打開了大門。
Mark A. Febbraio et al. ‘‘Sweet death’’: Fructose as a metabolic toxin that targets the gut-liver axis. Cell Metab 2021 Sep 30;S1550-4131(21)00423-X. doi: 10.1016/j.cmet.2021.09.004.