背景及概述 ^[2]

苯溴馬隆(Benzbromarone)，商品名痛風(fēng)利仙，為苯并呋喃衍生物，其結(jié)構(gòu)如 Figure1 所示。苯溴馬隆能夠抑制腎小管對尿酸的再吸收作用而降低血中尿酸濃度，口服易吸收，因此它可以改善血液中尿酸過高所引起的疾病如痛風(fēng)及伴有高尿酸血癥的高血壓等。

制備^[2]

1 苯溴馬隆粗品的制備

將苯扎隆20 g、乙醇60mL置于反應(yīng)瓶中，30℃攪拌至固體全溶，降溫至 15℃，緩慢加入 N-溴代丁二酰亞胺 32 g，加畢，繼續(xù)攪拌并于20~25 ℃保溫 4 h，有大量固體生成。將反應(yīng)液降溫至10℃左右，加入水 30 mL，攪拌0.5 h。抽濾，用少量水洗，制得苯溴馬隆粗品30 g，收率：94.6%。

2 單一溶劑精制

將得到的苯溴馬隆粗品30g 在56 ℃回流條件下完全溶解于100 mL 的丙酮溶劑中，溶解后迅速降溫，逐漸有固體析出，5 ℃靜置析晶10h，過濾，用少量冷丙酮淋洗，干燥，得到白色固體28.6g（樣品A），收率 95.3%，m.p. 151.8~153.0 ℃，ESI-MS，m/z=424.2[M+H]+，425.2[M+2]+，IR，3082、2988、2966、2930、2872、1954、1789、1616、1583、1570、1542、1477、1453、1431、1401、1372、1313、1296、1280、1238、1229、1173、1136、1099、1051、1012、989、945、908、755、746、689 cm-1 處具有吸收峰。

3 混合溶劑精制

將得到的苯溴馬隆粗品10g 在溫度為22 ℃條件下完全溶解于90mL 的丙酮溶劑中，然后加入水130 mL, 逐漸有固體析出，5 ℃靜置析晶10h，抽濾，用少量冷丙酮淋洗，干燥，得到白色固體9.6g（樣品B），收率96%，m.p. 151.7~153.0℃，ESI-MS，m/z=424.2[M+H]+，425.2[M+2]+，IR，3082、2988、2966、2930、2872、1616、1583、1570、1542、1477、1453、1431、1396、1313、1296、1280、1229、1173、1136、1099、1051、1012、989、945、908、754、746 cm-1 處具有吸收峰。

精制后苯溴馬隆的質(zhì)量見表 4。

通過從不同溶劑中結(jié)晶得到苯溴馬隆晶體，該結(jié)晶穩(wěn)定性好，制備方法簡單，成本低，條件溫和、適合工業(yè)化生產(chǎn)，收率可達(dá) 95%，制得的產(chǎn)品含量可達(dá)99.8%（滴定法），單一雜質(zhì)小于0.1%，優(yōu)于歐洲藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥^[1]

原發(fā)性高尿酸血癥，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎間歇期及痛風(fēng)結(jié)節(jié)腫等。

藥理毒理^[1]

本品屬苯駢呋喃衍生物，為促尿酸排泄藥，作用機(jī)制主要是通過抑制腎小管對尿酸的重吸收，從而降低血中尿酸濃度。

據(jù)報(bào)道，大鼠長期口服[50mg/kg/日（約為臨床用量17倍），104周]，有發(fā)生肝癌的報(bào)告。體外研究表明，本品對離體大鼠肝細(xì)胞也有促進(jìn)過氧化物酶體增生的作用，但對人體干細(xì)胞卻無該作用，因此有文獻(xiàn)認(rèn)為，本品誘發(fā)大鼠肝癌的作用可能不能推及至人類。也有文獻(xiàn)根據(jù)10年的治療經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，本品應(yīng)用于腎臟、肝臟疾病的患者是安全的，適用于腎、肝臟疾病或功能不足的患者長期應(yīng)用。

不良反應(yīng)^[1]

有時(shí)會(huì)出現(xiàn)腸胃不適感，如惡心，嘔吐，胃內(nèi)飽脹感和腹瀉等現(xiàn)象。極少出現(xiàn)蕁麻疹（風(fēng)疹）。在個(gè)別情況下還會(huì)出現(xiàn)眼結(jié)膜發(fā)炎（結(jié)膜炎），短時(shí)間的陽痿，變態(tài)性的局部皮膚濕疹（皮疹），頭疼和尿意頻增感在有些情況下還要觀察是否加重了肝病（細(xì)胞溶解性肝炎）。這種病有一些是急性發(fā)作，比較難以控制。據(jù)報(bào)道，服用苯溴馬隆有瘙癢感，顏面發(fā)紅，紅斑，光過敏癥，浮腫，心窩部不適感等不良反應(yīng)發(fā)生。如果出現(xiàn)了本品說明書中沒有提及的不良反應(yīng)，請立即告知您的醫(yī)生或者藥劑師。

藥代動(dòng)力學(xué)^[1]

健康成人口服50mg，約2～3小時(shí)后達(dá)血藥濃度峰值，4～5小時(shí)尿酸廓清率達(dá)值，半衰期為12～13小時(shí)，本品主要以原型藥單一鹵化物、完全的脫鹵化物從尿液、糞便及膽汁排泄。

注意事項(xiàng)^[1]

不能在痛風(fēng)急性發(fā)作期服用，因?yàn)殚_始治療階段，隨著組織中尿酸溶出，有可能加重病癥。為了避免治療初期病風(fēng)急性發(fā)作，建議在給藥最初幾天合用秋水仙堿或抗炎藥。治療期間需大量飲水以增加尿量（治療初期飲水量不得少于1.5～2升）。以免在排泄的尿中由于尿酸過多導(dǎo)致尿酸結(jié)晶。定期測量尿液的酸堿度，為促進(jìn)尿液堿化，可酌情給予碳酸氫鈉或構(gòu)櫞酸合劑，并注意酸堿平衡。病人尿液的pH應(yīng)調(diào)節(jié)在6.5～6.8之間。在開始治療時(shí)有大量尿酸隨尿排出，因此在此時(shí)的用藥量要?。ㄆ鹗紕┝浚?。

主要參考資料

[1]苯溴馬隆片說明書

[2]祝春艷,朱君,趙會(huì),劉丹.一種制備苯溴馬隆的新方法[J].遼寧化工,2016,45(01):35-36.