背景及概述[1-2]

醋酸利那洛肽是一種新型、口服腸上皮細(xì)胞鳥苷酸環(huán)化酶C(guanylatecyclase-C，GC-C)激動劑。1970年人們首次發(fā)現(xiàn)外源性耐熱性腸毒素(heat-stableenterotoxin，STa)能夠激活小腸上皮細(xì)胞的某種受體進(jìn)而引起分泌性腹瀉。1990年確定該受體為GC-C，而后進(jìn)一步明確了體內(nèi)天然的GC-C激動劑有鳥苷蛋白(Guanylin)和尿鳥苷素(Uroguanylin)。2005年首個人工合成的GC-C激動劑利那洛肽在Ⅰ期臨床試驗中證明了其可提升糞便硬度和質(zhì)量，于2012年被美國FDA和歐洲EMA批準(zhǔn)用于治療成人IBS-C，2019年在中國上市。已有多項隨機、雙盲臨床試驗結(jié)果明，利那洛肽治療可明顯改善IBS-C患者的腹痛、腹部不適和便秘等癥狀，提高了患者生活質(zhì)量。利那洛肽的長期療效在真實世界研究中得到了進(jìn)一步證實，其長期的安全性也得到了肯定。目前利那洛肽可用于IBS-C患者的長期維持治療。

結(jié)構(gòu)特征[2]

利那洛肽是一種含有14個氨基酸的多肽，含有3個二硫鍵。與僅有2個二硫鍵的天然GC-C激動劑———鳥苷蛋白及尿鳥苷素相比，利那洛肽增強了3級結(jié)的穩(wěn)定性，同時增強了與受體結(jié)合的親和力。尿鳥苷素N端含有酸敏感的門冬氨酸殘基，在特定的pH值環(huán)境(pH值5～6時)下，其與GC-C結(jié)合的親和力增高。利那洛肽因缺乏酸敏感殘基，因此在胃腸道中與GC-C結(jié)合不受酸堿度影響。由于利那洛肽去除了人源耐熱性腸毒素(STh)多肽的5個N端殘基，故其效能僅為STh的1/10，降低了促腸液分泌的作用。同時利那洛肽將STh第8位的亮氨酸替換成第4位的酪氨酸，改善了利那洛肽的藥效學(xué)及藥動學(xué)穩(wěn)定性。利那洛肽在體內(nèi)被降解成含13個氨基酸的活性多肽，后者與利那洛肽相比，其親和力和藥理作用相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但延長了藥物作用時間。利那洛肽暴露于體外模擬的胃酸強酸性環(huán)境中，表現(xiàn)出其穩(wěn)定、耐酸的特性，并能抵抗胃蛋白酶、胰蛋白酶和氨基肽酶等的降解。

作用機制[2]

1.治療便秘的機制

利那洛肽激活GC-C受體，而GC-C受體是一種主要表達(dá)于腸上皮細(xì)胞的跨膜受體，可與內(nèi)源性配體、細(xì)菌腸毒素及合成類似物等激動劑結(jié)合，可提高細(xì)胞內(nèi)cGMP的濃度，促使cGMP依賴的蛋白激酶Ⅱ(cGMP-dependentproteinkinaseⅡ，PKG-Ⅱ)的磷酸化。PKG-Ⅱ是一種配體活化的絲/蘇氨酸蛋白激酶，是cGMP主要的細(xì)胞內(nèi)受體，在cGMP介導(dǎo)的多種生理過程中發(fā)揮著核心作用。PKG-Ⅱ磷酸化可調(diào)節(jié)囊性纖維化跨膜傳遞調(diào)節(jié)因子(CFTＲ)，進(jìn)而影響腸上皮細(xì)胞的離子穩(wěn)態(tài)。CFTＲ是一種cAMP激活的ATP門控的陰離子選擇通道，表達(dá)于腸道上皮細(xì)胞頂端表面，是氯離子和碳酸氫鹽離子進(jìn)入腸腔內(nèi)的主要通道。CFTＲ被激活后會增加氯離子和碳酸氫鹽離子的分泌，使鈉離子由于離子梯度驅(qū)使而被動轉(zhuǎn)運至胞外，也促使水分子滲透性被動轉(zhuǎn)運至胞外，從而導(dǎo)致腸腔內(nèi)液體增加，加速胃腸移行，進(jìn)而增加排便頻率。

一項隨機雙盲的Ⅱa期臨床試驗結(jié)果表明，利那洛肽可顯著提高排便的頻率。另一項多中心的隨機雙盲Ⅱb期臨床試驗則進(jìn)一步表明，不同劑量的利那洛肽(75、150、300、600μg)均能明顯改善腸道運動和提高排便頻率。所以，利那洛肽激活GC-C/cAMP后，提高PKG-Ⅱ的磷酸化水平，激活CFTＲ促進(jìn)腸腔液分泌，軟化糞便，加速胃腸轉(zhuǎn)運，進(jìn)而改善IBS-C患者的便秘。

2.治療腹痛的機制

33%～90%的IBS患者存在內(nèi)臟高敏性(visceralhypersensitivity，VH)。VH的發(fā)病機制為IBS-C的治療提供了新的靶點。利那洛肽激活受體后可調(diào)節(jié)腸道敏感性。GC-C的激活可提高胞內(nèi)的環(huán)磷酸鳥苷(cyclicguanosinemonophosphate，cGMP)的含量。當(dāng)胞內(nèi)cGMP的含量增加，可通過多藥耐藥相關(guān)蛋白(MＲP)4或5介導(dǎo)的外排泵，將cGMP轉(zhuǎn)運至胞外。細(xì)胞外cGMP濃度的升高可抑制腸道初級感覺神經(jīng)的興奮性，減少神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而抑制痛覺沖動的傳遞和痛覺敏化。多個動物模型研究證明，利那洛肽可通過激活GC-C提高腸道痛閾。所以，利那洛肽可部分通過激活GC-C提高胞外cGMP的含量，改善IBS-C患者的VH，提高痛閾，進(jìn)而緩解腹痛。除此之外，外周神經(jīng)有髓和無髓鞘纖維均存在著谷氨酸受體，而離子型谷氨酸受體也參與了痛覺過敏的形成。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外cGMP可以抑制離子型谷氨酸受體的應(yīng)答。目前在痛覺高敏的動物模型中發(fā)現(xiàn)：腸道屏障出現(xiàn)滲漏，利那洛肽可能會通過增加循環(huán)內(nèi)的cGMP的濃度，通過神經(jīng)痛覺通路，達(dá)到緩解疼痛的作用。其他小鼠模型研究認(rèn)為，利那洛肽改善腸道痛覺過敏的機制，除了激活GC-C－cGMP這一條通路以外還有其他尚未闡明的受體和通路參與其中，如GC-C－cAMP通路等。其劑量效應(yīng)的復(fù)雜、非線性特點也提示了未來長期動物模型和人體臨床試驗的必要性。

藥動學(xué)特征[2]

利那洛肽口服后全身吸收率低，幾乎全在胃腸道內(nèi)被代謝，其降解產(chǎn)物主要分布在胃腸道，故很少引起腎臟、肝臟損傷，藥效不受肝腎功能影響。利那洛肽14肽原形在胃腸道內(nèi)的半衰期約3min，后被羧肽酶A水解末端酪氨酸代謝成具有同等藥理活性的含13個氨基酸的多肽(MM-419447)，之后利那洛肽和代謝產(chǎn)物在小腸腔內(nèi)逐步被降解成較小肽和氨基酸，在人體中僅有3%～5%的活性藥物或代謝產(chǎn)物由糞便排出。研究表明，口服利那洛肽在人體血漿濃度通常低于1μg•L－1，低于可測量范圍，故而無法計算包括藥－時曲線下面積、最高濃度和藥物消除半衰期在內(nèi)的藥動學(xué)指標(biāo)。利那洛肽通過結(jié)合小腸和結(jié)腸的GC-C發(fā)揮作用，并呈現(xiàn)pH非依賴性和劑量依賴性，其療效和耐受性受高脂飲食影響較大。與空腹服藥相比，在高脂肪早餐后立即服用利那洛肽會導(dǎo)致排便次數(shù)增多且稀溏程度更嚴(yán)重，故需與高脂飲食相隔一段時間服用。目前利那洛肽推薦290μg，qd，應(yīng)在首餐前至少30min空腹服用。

主要參考資料

[1] CN201710672918.4一種利那洛肽的純化方法

[2] 新型、口服腸上皮細(xì)胞鳥苷酸環(huán)化酶C激動劑———利那洛肽

[3] CN201510314459.3一種合成利那洛肽的方