755037-03-7
755037-03-7 結(jié)構(gòu)式
基本信息
瑞格菲尼
瑞戈非尼
瑞格非尼無水物
瑞格非尼:瑞格菲尼
鹽酸瑞格非尼,鹽酸瑞格菲尼
瑞格非尼REGORAFENIB
瑞格非尼(FREE BASE)
4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨甲?；鶀氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
regorafinib
BAY 73-4506
Regorafenib
Reggae sorafenib
Fluoro-Sorafenib
Regorafenib C3X-1410
Stivarga(regorafenib)
BAY 73-4506(Regorafenib)
Regorafenib (BAY 73-4506)
物理化學性質(zhì)
常見問題列表
結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是臨床最常見的消化道腫瘤之一。全球每年大約有125萬人被確診為CRC，超過60萬患者死亡，發(fā)病率和病死率分別居第3位和第4位。中國每年CRC新發(fā)病例22萬，死亡病例11萬，發(fā)病率和病死率均居第5位，超過30%的CRC患者在確診時已存在遠處轉(zhuǎn)移，其中相當一部分患者已無法通過手術(shù)根治。以手術(shù)為主是結(jié)直腸癌的主要治療原則。早期手術(shù)切除后用中藥長期調(diào)理，可不用放化療。中晚期手術(shù)后服用中藥同時須輔以放療、化療及分子靶向治療，以提高生存率和減少復(fù)發(fā)，提高生活質(zhì)量。標準化療方案的基本藥物包括氟尿嘧啶及其衍生物奧沙利鉑和伊立替康，但細胞毒藥物常產(chǎn)生較為嚴重的毒副反應(yīng)，且CRC對化療具有較強的抵抗性，常規(guī)化療效果往往不盡人意，分子靶向藥物的出現(xiàn)為晚期結(jié)腸直腸癌治療提供了新的選擇，在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合分子靶向藥物治療可以進一步延長患者的生存期。這些分子靶向藥物包括包括西妥昔單抗帕尼單抗和貝伐單抗，前兩者是以表皮生長因子受體（EGFR）為靶點，在K-Ras野生型的mCRC患者中顯示出較好療效，后者以血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）為靶點瑞格非尼是一種口服多激酶抑制劑，通過抑制多種蛋白質(zhì)激酶，靶向作用于腫瘤生成、腫瘤血管發(fā)生和腫瘤微環(huán)境信號傳導(dǎo)的維持。
瑞格非尼（regorafenib，BAY73-4506；商品名Stivarga）是一種小分子多激酶抑制劑，其分子結(jié)構(gòu)類似于索拉非尼，區(qū)別僅在于中間苯環(huán)上的氟原子。它是拜耳公司研制的新型分子靶向藥物，2012年9月27日美國食品藥品監(jiān)督管理局( FDA) 批準用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC），2013年2月25日，F(xiàn)DA批準用于治療不能手術(shù)和其他治療手段無效的晚期GIST患者。瑞格非尼是一種新型的口服多靶點蛋白激酶抑制劑，能阻斷腫瘤細胞增殖、抑制腫瘤血管形成和調(diào)控腫瘤微環(huán)境，具有良好的抗腫瘤活性。“CORRECT”研究證實，其是對轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌患者有治療活性的TKI，基于該研究數(shù)據(jù)，2012年9月美國FDA批準了用于治療已經(jīng)多線標準治療方案治療失敗的mCRC患者。國內(nèi)則正在進行瑞格非尼用于治療中國mCRC患者的多中心III期臨床試驗。
圖1 瑞格非尼的結(jié)構(gòu)式
有關(guān)瑞格非尼的抗癌藥、藥理作用、臨床研究、適應(yīng)癥是由Chemicalbook的王旭艷編輯整理。（2016-07-22）
上述多項I期臨床研究結(jié)果均顯示，本藥物毒性可耐受，可能有抗mCRC活性。而日本學者Sunakawa等公布的結(jié)果，初步證實了本品在亞裔mCRC患者中的藥物可耐受性和抗腫瘤活性，以上研究結(jié)果展現(xiàn)了令人鼓舞的研究前景。
2. III期臨床研究：在瑞格非尼治療mCRC I期臨床研究的基礎(chǔ)上，為獲得更加充分有力的證據(jù)使之能夠應(yīng)用于mCRC，一項大型國際多中心III期臨床研究于2010年啟動。2013年Grothey等發(fā)表了這項在經(jīng)過規(guī)范化療后出現(xiàn)疾病進展的mCRC患者的國際多中心雙盲臨床試驗（COR-RECT試驗）結(jié)果，分布于北美洲歐洲亞洲澳洲的16個國家的研究中心參與了此項研究，共篩選出760例mCRC患者，按2∶1比例隨機分配在瑞格非尼組和安慰劑組；所有患者經(jīng)病理診斷為結(jié)直腸腺癌，并在當?shù)亟邮芤?guī)范治療時或結(jié)束后3個月內(nèi)出現(xiàn)疾病進展； 瑞格非尼組給予瑞格非尼160mg，口服d1～d21，28天為1周期，此研究主要療效評判指標是總生存期（OS），支持性療效觀察指標包括PFS和腫瘤客觀緩解率（RR），最終結(jié)果顯示瑞格非尼組的中位OS和PFS顯著提高：瑞格非尼組對安慰劑組OS風險比（HR）是0.77，中位OS分別為6.4個月和5.0個月；PFS的HR為0.49，中位PFS分別為1.9個月和1.7個月。此外，研究發(fā)現(xiàn)瑞格非尼組患者不管是K-Ras基因野生型還是突變型，OS都有所延長，雖然兩組之間的RR比較無統(tǒng)計學意義，并且沒有患者達到CR，但是瑞格非尼組的疾病控制率（DCR）達到了41%，而安慰劑組只有15% 。在中期分析之后，該臨床研究取消雙盲限制，并且安慰劑組的患者可以轉(zhuǎn)入瑞格非尼組治療，相對于傳統(tǒng)的細胞毒藥物，瑞格非尼毒性小且耐受性好，但該藥仍具有類似其他分子靶向藥物常見的不良反應(yīng)，在CORRECT試驗中，瑞格非尼組的治療相關(guān)不良反應(yīng)（主要為乏力和手足綜合征）發(fā)生率為93%，安慰劑組為61% ；瑞格非尼組有270例患者（54%） 發(fā)生了3～4級治療相關(guān)不良反應(yīng)，主要包括手足綜合征83例（17%）、乏力48例（9.6%）、腹瀉36例（7%）、高血壓病36例（7%）、皮疹或脫皮29例（6%），在研究過程中，共有110例患者死亡，其中11例死于治療引起的嚴重不良反應(yīng)，8例屬于瑞格非尼組2例死于肺炎，2例死于消化道出血，4例分別死于腸梗阻肺出血癲癇和猝死。此外，瑞格非尼組中333例（67%）和安慰劑組中57例（23%） 因出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)而不得不調(diào)整藥物劑量，但大部分患者在調(diào)整劑量后仍能繼續(xù)服用瑞格非尼治療。該研究結(jié)果提示，對于標準治療耐藥的mCRC患者，瑞格非尼是目前唯一顯示能延長其生存期的小分子多激酶抑制劑，其安全性與前期臨床研究結(jié)果相一致，無嚴重不良反應(yīng)。因此，瑞格非尼有可能成為多線治療后難治性mCRC的另一種治療選擇。
方法1：以2-吡啶甲酸為原料，經(jīng)過氯化、酰胺化得到4-氯 -2-吡啶甲酰胺鹽酸鹽，與4-氨基-3-氟苯酚、4-氯-3-三氟甲基苯異氰酸酯一鍋法制得瑞戈菲尼，具體反應(yīng)過程如下：
方法2：以2-哌啶甲酸為原料，經(jīng)氯化、甲醇 解、酰胺化得到4-氯-2-吡啶甲酰胺，與4-氨基-3-氟苯酚親核取代得到4-(4-氨基-3-三氟 甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，再與4-氯-3-三氟三甲基苯異氰酸酯縮合得到瑞格非尼，具體反應(yīng)過程如下：
平均消除半衰期，為51h（32～70h）給予120mg劑量的放射標記口服溶液后12天內(nèi)，約71%放射標記劑量經(jīng)糞便排出（47%為母體化合物，24%為代謝產(chǎn)物）， 約19%經(jīng)尿排出（17%為葡糖醛酸苷類）。
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