1019206-88-2
1019206-88-2 結(jié)構(gòu)式
基本信息
瑞格菲屏融
瑞格菲尼水合物
瑞格菲尼一水物
瑞戈非尼一水物
瑞戈非尼水合物
瑞戈菲尼雜質(zhì)1
瑞戈非尼一水合物
瑞格非尼一水合物
瑞格菲尼一水合物
Regorafenib hydrate
BAY 73-4506 Monohydrate
Regorafenib monohydrate
Regorafenibhydrate USP/EP/BP
Regorafenib (BAY 73-4506)Monohydrate
Regorafenib monohydrate (BAY 73-4506)
4-(4-(3-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)ureido)-3-fluorophenoxy)-N-methylpicolinamide hydrate
4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide,hydrate
4-[4-[[[[4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino]carbonyl]amino]-3-fluorophenoxy]-N-methyl-2-pyridinecarboxamide hydrate
物理化學(xué)性質(zhì)
常見問題列表
瑞戈非尼是由德國(guó)拜耳公司研制開發(fā)，商品名“Stivarga”，本品屬于多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，其主要用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和胃腸道間質(zhì)瘤。瑞戈非尼是第一個(gè)用于結(jié)直腸癌治療的小分子藥物，相比化療藥物，不良反應(yīng)相對(duì)較少，相比單抗藥物，價(jià)格更低。由于本品是新型的靶向藥物，具有口服方便、高效、低毒的特點(diǎn)，對(duì)胃腸間質(zhì)瘤和結(jié)直腸癌的治療效果好，且市場(chǎng)前景良好，臨床需求較大。
步驟1：4-氯-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺鹽酸鹽：
將420g4-氯-N-甲基吡啶-2-羧酰胺(根據(jù)WO2006/034796制備的)于甲苯中的溶液(大約30%w/w)和48.8g乙醇加入至反應(yīng)燒瓶中。在攪拌以達(dá)到反應(yīng)混合物的溫度不超過30℃的程度的條件下加入67.2g乙酰氯。在室溫進(jìn)一步攪拌1.5h之后，將產(chǎn)物濾出，用甲苯(212g)洗滌并減壓干燥(30℃，80mbar)。以此方式，得到156g(定量收率)4-氯-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺鹽酸鹽。
步驟2：4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺
向具有攪拌器的反應(yīng)燒瓶中加入41.4g4-氯-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺鹽酸鹽和作為溶劑的100g甲苯。在加入68.4g水和19.6g氫氧化鈉水溶液(45%w/w)之后，將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。將兩相分離并棄去水層。將有機(jī)層經(jīng)真空蒸餾濃縮并將甲苯用1-甲基-2-吡咯烷酮(70g)取代，得到4-氯-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺于1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液。向具有攪拌器的第二反應(yīng)燒瓶中加入26.7g4-氨基-3-氟苯酚和100g4-甲基-2-戊酮。通過加熱至回流并額外攪拌1小時(shí)，經(jīng)共沸蒸餾除去水。然后將過量的4-甲基-2-戊酮經(jīng)真空蒸餾除去并用1-甲基-2-吡咯烷酮(70g)取代以制備含有根據(jù)式(III)的亞胺化合物的溶液。向所得反應(yīng)混合物中加入4-氯-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺于1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液。將反應(yīng)混合物加熱至大約100℃。滴加(在大約70分鐘內(nèi))123.2g叔丁醇鉀于四氫呋喃中的溶液(20%w/w)，同時(shí)經(jīng)蒸餾除去四氫呋喃。其后，將反應(yīng)混合物在100℃攪拌額外的3小時(shí)以完成反應(yīng)。在調(diào)節(jié)至80℃之后，加入350ml甲苯、392ml水和8g乙酸。將混合物在80℃攪拌10分鐘，冷卻至50℃并用4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺的晶體播種。在冷卻至0℃之后，將混懸液攪拌大約30分鐘。將產(chǎn)物濾出，用甲醇/水(1：3v/v，144ml)洗滌并減壓干燥(30℃，80mbar)。以此方式，得到40.7g(理論值的78%)4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺，為棕色晶體。
步驟3：瑞格菲尼一水合物的制備
向具有攪拌器的反應(yīng)燒瓶中加入20.0g4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺和作為溶劑的180g四氫呋喃。在室溫在大約90分鐘內(nèi)滴加18.7g異氰酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)酯和21.1g甲苯的溶液。將所得溶液攪拌3小時(shí)以完成反應(yīng)。然后將30g四氫呋喃和7.8g甲醇加入至反應(yīng)混合物中。然后在15分鐘內(nèi)將9.0g乙酰氯滴加至反應(yīng)混合物中。在額外攪拌大約2小時(shí)之后，將混懸液過濾并將固體用四氫呋喃(18.2g)和丙酮(136.4g)洗滌。在40℃將固體加入至丙酮(268.6g)、水(55.8g)和氫氧化鈉水溶液(8.2g，45%w/w)的混合物中。將混合物攪拌額外的30分鐘。然通過用4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)-苯基]氨基}羰基)氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺一水合物的晶體播種引發(fā)結(jié)晶。在冷卻至20℃之后，加入31.6g水。將混懸液冷卻至大約3℃并攪拌30分鐘。將產(chǎn)物濾出，用丙酮(106g)和水(44g)的冷的混合物洗滌并減壓干燥(30℃，80mbar)。以此方式，得到31.8g(理論值的83%)瑞格菲尼一水合物，為白色晶體。
瑞格非尼已在美國(guó)獲批用于治療兩種適應(yīng)癥：用于治療之前已使用氟嘧啶、奧沙利鉑及依立替康為基礎(chǔ)的化療藥物，一種抗 VEGF 治療藥物及一種抗 EGFR 治療藥物（如果是 KRAS 野生型）治療過的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 (mCRC) 患者；用于治療之前已使用甲磺酸伊馬替尼和蘋果酸舒尼替尼治療過的局部晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤 (GIST) 患者。
2014年7月30日，拜耳腫瘤藥物瑞格非尼(Regorafenib)獲歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)用于之前使用伊馬替尼和舒尼替尼治療后腫瘤再次出現(xiàn)惡化或?qū)煽钏幬餆o法耐受的、不可切除或轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤 (GIST) 成年患者治療。
瑞格非尼獲批用于 GIST 是基于關(guān)鍵III期研究 (GRID) 結(jié)果，結(jié)果證實(shí)瑞格非尼用于之前治療后疾病出現(xiàn)惡化 GIST 患者時(shí)，與安慰劑相比可明顯改善患者的無進(jìn)展生存期 (PFS)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。瑞格非尼已在歐盟獲批用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC) 患者治療。
美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了其Stivarga（regorafenib，瑞格非尼）片劑，用于既往使用過Nexavar（索拉非尼）治療的肝細(xì)胞癌（HCC）患者的二線治療。Stivarga是第一個(gè)也是唯一一個(gè)顯著改善二線HCC患者總體生存的療法。此次FDA的批準(zhǔn)擴(kuò)大了拜耳在肝癌領(lǐng)域的領(lǐng)先地位，在HCC的治療方案中可在Nexavar治療后病情進(jìn)展的患者中直接使用Stivarga。
Stivarga是一種口服多激酶抑制劑，影響正常細(xì)胞功能和病理過程，如腫瘤發(fā)生，腫瘤血管生成，轉(zhuǎn)移和腫瘤免疫。
Regorafenib是一種涉及正常細(xì)胞功能和腫瘤發(fā)生，腫瘤血管生成，轉(zhuǎn)移和腫瘤免疫等病理過程的多種膜結(jié)合和細(xì)胞內(nèi)激酶的小分子抑制劑。STIVARGA是用于治療患者的激酶抑制劑：
- 以前用氟嘧啶，奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化學(xué)療法治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（CRC），抗VEGF治療，以及RAS野生型抗EGFR治療。
- 以前曾接受甲磺酸伊馬替尼和蘋果酸蘋果酸鹽治療的局部晚期，不可切除或轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）。
- 以前用索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌（HCC）。
| Target | Value |
|
PDGFRβ
(Cell-free) | |
|
RET
(Cell-free) | 1.5 nM |
|
Raf-1
(Cell-free) | 2.5 nM |
|
murine VEGFR2
(Cell-free) | 4.2 nM |
|
KIT
(Cell-free) | 7 nM |