達(dá)克替尼（Dacomitinib）是美國輝瑞公司（Pfizer）研制的第二代、不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI），該藥作用機(jī)制類似阿法替尼，能不可逆抑制三種不同ERBB家族分子成員，包括EGFR（HER1），HER2和HER4?？赡芤?yàn)榭梢砸种贫鄠€(gè)ERBB家族的蛋白，所以展示出較好的療效。

達(dá)克替尼是一種口服的小分子EGFR-TKI，能夠抑制野生型EGFＲ 和EGFＲ 突變T790M) 的NSCLC 患者。輝瑞公司臨床試驗(yàn)在局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者中對(duì)達(dá)克替尼進(jìn)行研究，該試驗(yàn)結(jié)果顯示未能延長OS。該公司正在進(jìn)行另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)( ARCHER1050) ，與吉非替尼進(jìn)行對(duì)比用于EGFR突變的晚期NSCLC 患者。此試驗(yàn)將成為達(dá)克替尼將來批準(zhǔn)上市的關(guān)鍵試驗(yàn)。

PF299804是ERBB家族激酶的特異性抑制劑。PF299804抑制EGFR信號(hào)傳導(dǎo)，并誘導(dǎo)包含EGFR T790M的H3255 GR細(xì)胞系凋亡。PF299804能夠有效作用于對(duì)gefitinib-敏感的和耐藥的NSCLC細(xì)胞系。PF299804抑制表達(dá)T790M 突變體的H3255和 HCC827細(xì)胞的生長。T790M 突變體存在下，PF299804抑制EGFR磷酸化。通過在ATP位點(diǎn)的結(jié)合，以及ERBB家族成員的催化域中親核性半胱氨酸殘基的共價(jià)修飾，PF-299804能夠不可逆抑制ERBB酪氨酸激酶活性。 PF299804在HER2-擴(kuò)增的胃癌細(xì)胞 (SNU216, N87) 中表現(xiàn)出顯著的生長抑制作用，并且與其他EGFR酪氨酸激酶抑制劑，包括gefitinib，lapatinib，BIBW-2992，和CI-1033相比，PF299804具有低50%的抑制濃度值。在HER2-擴(kuò)增的胃癌細(xì)胞，PF299804誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和G1期阻滯，并抑制HER家族和下游信號(hào)通路，包括STAT3，AKT，和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)中受體磷酸化。PF299804也會(huì)阻斷SNU216細(xì)胞中EGFR/HER2，HER2/HER3，和HER3/HER4異質(zhì)二聚體形成，以及HER3與p85α的結(jié)合。一項(xiàng)最近的研究使用47種人乳腺癌和永生的乳腺上皮細(xì)胞系，以評(píng)估PF299804的抑制作用，結(jié)果表明，相對(duì)于非擴(kuò)增細(xì)胞系(RR = 3.39, p < 0.0001)，PF299804優(yōu)先抑制HER-2-擴(kuò)增的乳腺癌細(xì)胞系的生長。在大多數(shù)敏感細(xì)胞系中，PF299804降低HER2，EGFR，HER4，AKT和ERK的磷酸化作用。PF299804通過G0/G1期阻滯，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡發(fā)揮其抗增殖作用。