1454846-35-5
1454846-35-5 結(jié)構(gòu)式
基本信息
洛拉替尼
勞拉替尼
勞拉替尼3922
3922勞拉替尼
勞拉替尼/洛拉替尼
勞拉替尼 勞拉替尼
PF3922/勞拉替尼
化合物L(fēng)ORLATINIB
勞拉替尼(PF0643922)
CS-1727
Loratinib
EOS-60936
Lorbrena.
PF0643922
PF6463922
PF 6463922
PF-6463922
Lauratinib
物理化學(xué)性質(zhì)
常見問題列表
勞拉替尼是一種ALK抑制劑。ALK 是一種受體酪氨酸激酶，屬于胰島素受體超家族，與白細(xì)胞酪氨酸激酶具有高度同源性。1994 年，ALK 首次以NPM1-ALK融合基因的形式在間變性大細(xì)胞淋巴瘤（large-celllymphoma，ALCL）中被發(fā)現(xiàn)。ALK 基因位于人類染色體2p23，編碼1620 個氨基酸的多肽，經(jīng)過翻譯后修飾，生成200～220 kDa 的成熟ALK 蛋白。ALK 由1030 個氨基酸組成的胞外配體結(jié)合域、跨膜域及胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域組成。ALK 在各個物種中均高度保守，在成人大腦中表達(dá)的ALK被認(rèn)為在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能中扮演重要角色ALK 在小腸、睪丸、前列腺及結(jié)腸中也有表達(dá)，但其在正常淋巴組織、肺及其他組織中不表達(dá)。ALK 可激活多個細(xì)胞內(nèi)信號通路，包括磷脂酶Cγ，JAK 激酶、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（signaltransducer and activator of transcription-3，STAT3）、磷脂酰肌醇-3- 激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantarget of rapamycin，mTOR）及絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)化及抗細(xì)胞凋亡。
2017年4月27日輝瑞宣布，F(xiàn)DA授予其新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制劑Lorlatinib“突破性藥物”的稱號，用于二線治療ALK（間變性淋巴瘤激酶）陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。
輝瑞全球產(chǎn)品開發(fā)部，醫(yī)學(xué)博士梅斯羅斯伯格說道：“這項研究證實了Lorlatinib對于治療ALK陽性且治療后進展的非小細(xì)胞癌NSCLC患者存在非凡潛力，為癌癥患者提供了一個重要的治療選擇。輝瑞對于Lorlatinib的快速研發(fā)也體現(xiàn)其致力于靶向治療，極大地滿足患者的需求。我們期待與FDA加速審批這種療法。”
FDA此次的認(rèn)定是基于lorlatinib的I/II期研究數(shù)據(jù)。
勞拉替尼，Lorlatinib (PF-6463922)是一個強效的，雙重 ALK/ROS1 的抑制劑，對ROS1, ALK (WT), 以及ALK (L1196M)的Ki分別為<0.02 nM, <0.07 nM, 和0.7 nM。PF-06463922 可誘導(dǎo)凋亡。
| Target | Value |
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ROS1
(Cell-free assay) | <0.02 nM(Ki) |
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ALK
(Cell-free assay) | <0.07 nM(Ki) |
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ALK (L1196M)
(Cell-free assay) | 0.07 nM(Ki) |
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LTK (TYK1)
(Cell-free assay) | 2.7 nM |
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FER
(Cell-free assay) | 3.3 nM |
PF-06463922對ALK和大量ALK臨床突變型表現(xiàn)出顯著的細(xì)胞活性，IC50范圍為0.2 nM-77 nM。在含有SLC34A2-ROS1 融合物的HCC78人NSCLC細(xì)胞和表達(dá)人CD74-ROS1的BaF3-CD74-ROS1細(xì)胞中，PF-06463922顯著抑制細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。 在含有非突變型ALK或突變型ALK融合物的NSCLC 細(xì)胞中，PF-06463922也表現(xiàn)出有效的生長抑制活性，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。