302962-49-8
302962-49-8 結(jié)構(gòu)式
基本信息
達(dá)沙替尼
BMS-354825
N-[2-Chloro-6-methylphenyl]-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolecarboxamide
5-Thiazolecarboxamide, N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-
Dasatinib
N-(2-Chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide
N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-(6-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)-2-methylpyrimidin-4-ylamino)thiazole-5-carboxamide
2-{6-[4-(2-HYDROXY-ETHYL)-PIPERAZIN-1-YL]-2-METHYL-PYRIMIDIN-4-YLAMINO}-THIAZOLE-5-CARBOXYLIC ACID (2-CHLORO-6-METHYL-PHENYL)-AMIDE
N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-(6-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)-2-methylhexahydropyrimidin-4-ylamino)-2,3-dihydrothiazole-5-carboxamide
物理化學(xué)性質(zhì)
常見問題列表
達(dá)沙替尼(Dasatinib)，別名Sprycel，是一種灰白至黃色固體的化學(xué)品?；瘜W(xué)名稱 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻 唑甲酰胺，達(dá)沙替尼為抗腫瘤藥，臨床上主要治療對甲磺酸伊馬替尼耐藥，或不耐受的費(fèi)城 染色體陽性(Ph+)慢性髓細(xì)胞白血病(CML)慢性期、加速期和急變期(急粒變和急淋變)成年患者。
達(dá)沙替尼為蛋白激酶抑制劑,可抑制BCR- ABL激酶和SRC家族激酶以及許多其他選擇性的致癌激酶,包括c-KIT、ephrin ( EPH )受體激酶和PDGFβ受體,臨床上主要治療對甲磺酸伊馬替尼耐藥,或不耐受的費(fèi)城染色體陽性( Ph+ )慢性髓細(xì)胞白血病( CML )慢性期、加速期和急變期(急粒變和急淋變)成年患者。
一種達(dá)沙替尼的制備方法，包括以下步驟：
(1)制備N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰 胺：室溫下，將1.50kg 2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑酰胺、1.11kg 4,6- 二氯-2- 甲基嘧啶加入到50L反應(yīng)釜中，加入13.35kg四氫呋喃，氮?dú)獗Ｗo(hù),攪拌降溫至-5℃～10℃， 反應(yīng)液溫度保持在-5℃～10℃，分次向反應(yīng)液中加入叔丁醇鈉固體，叔丁醇鈉固體的總量 為2.13kg，加入方式為每20-30min加料一次，每次不多于總量的10％且最多不多于200g，加 完后使反應(yīng)液在-5℃～10℃下反應(yīng)1～2h，將反應(yīng)液后升溫至10℃～30℃，攪拌反應(yīng)液，至 HPLC檢測2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑酰胺/N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2- 甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺的量低于1.5％，將反應(yīng)液降溫至-10℃～10℃，滴加 濃度為4mol/L的鹽酸，調(diào)節(jié)體系pH至6～7，滴加完畢后在-10℃～10℃繼續(xù)攪拌1～2h，過 濾，濾餅用適量水、甲醇洗滌，濾餅在50～60℃真空干燥，得到N-(2-氯-6-甲基苯基)-2- [(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺1.636kg，收率74.06％；
(2)制備達(dá)沙替尼粗品：常溫下，將1.60kg步驟(1)所得的N-(2-氯-6-甲基苯基)- 2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺和1.056kgN-羥乙基哌嗪、0.432kg三乙 胺加入50L反應(yīng)釜中，加入5.60kg N-甲基吡咯烷酮，氮?dú)獗Ｗo(hù)，將反應(yīng)液攪拌升溫至70～75 ℃，繼續(xù)攪拌，待HPLC檢測N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻 唑甲酰胺/達(dá)沙替尼的量低于0.5％時，開始降溫，降溫至15～30℃，加入22.4kg二氯甲烷， 攪拌0.5～1.0h，過濾物料，所得濾餅用適量二氯甲烷洗滌，50～60℃真空干燥4～6h，干燥 后的濾餅加入反應(yīng)釜，加入5.60kg N-甲基吡咯烷酮，升溫至35～45℃攪拌溶清，過濾物料， 所得濾液加入反應(yīng)釜，攪拌下加入19.2kg二氯甲烷后，降溫至15～30℃攪拌0.5～1.0h，過 濾物料，所得濾餅用適量二氯甲烷淋洗后，50～60℃真空干燥得到達(dá)沙替尼粗品1.9kg，收 率96％；
(3)精制達(dá)沙替尼：將1.90kg步驟(2)所得的達(dá)沙替尼粗品和45.0kg無水甲醇加入 反應(yīng)釜，攪拌，氮?dú)庵脫Q，邊攪拌邊升溫至回流，再攪拌1～2h，降溫至59～63℃加入晶種，并 在59～63℃下攪拌0.5～1h，然后采取勻速降溫的 方式降溫，每10min降溫2-5℃，將溫度降 至5～10℃后，恒溫攪拌0.5～1h，過濾物料，所得濾餅用適量甲醇淋洗后，濾餅采用梯度升 溫的方式進(jìn)行干燥，先在38～42℃下干燥至濾餅恒重，再升溫至48～52℃真空干燥至濾餅 恒重，最后升溫至76～80℃真空干燥至濾餅恒重，即得到達(dá)沙替尼終產(chǎn)品1.252kg，收率 65.9％，HPLC檢測雜質(zhì)含量小于0.1％。
2010年10月28日FDA又批準(zhǔn)了達(dá)沙替尼（Sprycel）的新適應(yīng)證，用于治療首次診斷為一種名為費(fèi)城染色體陽性慢性髓細(xì)胞白血?。≒h+CP-CML）的罕見白血病。該病是一種與基因異常有關(guān)的血液和骨髓疾病。
在CP-CML患者中開展的一項(xiàng)開放性隨機(jī)臨床試驗(yàn)評估了達(dá)沙替尼的安全性和有效性。常見不良反應(yīng)包括骨髓活性下降引起的紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板含量下降（骨髓抑制）、液體潴留、腹瀉、頭痛、肌肉骨骼痛和皮疹。
2011年10月11日，美國食品和藥物管理局（FDA）稱，白血病藥物達(dá)沙替尼（Sprycel，百時美施貴寶公司）可能會增加肺動脈高壓（PAH）風(fēng)險。肺動脈高壓是一種罕見而嚴(yán)重的疾病，可通過升高壓力而導(dǎo)致心臟泵血到肺部變的更為困難。PAH的癥狀包括氣短、疲勞、腳踝和腿部腫脹，臨床醫(yī)生必須與其他類似癥狀相鑒別。
自2006年達(dá)沙替尼獲批在美國市場銷售以來，共出現(xiàn)相關(guān)肺動脈高壓事件12例，患者出現(xiàn)肺動脈高壓癥狀包括呼吸困難、疲乏、低氧和液體潴留，而后均因?yàn)橛倚膶?dǎo)管檢查結(jié)果確診為肺動脈高壓，有研究顯示，最大的致病原因可能來自于患者服用了達(dá)沙替尼。