1626387-80-1
1626387-80-1 結(jié)構(gòu)式
基本信息
(2R)-2,4-二甲基-1-哌嗪羧酸 4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基酯
1-PIPERAZINECARBOXYLIC ACID, 2,4-DIMETHYL-, 4-[(3-CHLORO-2-FLUOROPHENYL)AMINO]-7-METHOXY-6-QUINAZOLINYL ESTER
AZD3759
AZD 3759
HY-18750
AZD-3759
4-((3-Chloro-2-fluorophenyl)amino)-7-methoxyquinazolin-6-yl (2R)-2,4-dimethylpiperazine-1-carb
(R)-4-((3-chloro-2-fluorophenyl)amino)-7-methoxyquinazolin-6-yl 2,4-dimethylpiperazine-1-carboxylate
(2R)-2,4-Dimethyl-1-piperazinecarboxylic acid 4-[(3-chloro-2-fluorophenyl)amino]-7-methoxy-6-quinazolinyl ester
1-Piperazinecarboxylic acid, 2,4-dimethyl-, 4-[(3-chloro-2-fluorophenyl)amino]-7-methoxy-6-quinazolinyl ester, (2R)-
物理化學(xué)性質(zhì)
常見(jiàn)問(wèn)題列表
AZD3759的一期臨床試驗(yàn)表現(xiàn)出非常好的顱內(nèi)病灶的控制活性，該藥的使用劑量被推薦為200mg或300mg每次，每天兩次。AZD3759對(duì)顱外病灶的控制不比其他EGFR靶向藥物表現(xiàn)更好，但是對(duì)顱內(nèi)病灶的控制活性顯示出較大的優(yōu)勢(shì)。
該臨床試驗(yàn)中的腦膜轉(zhuǎn)移患者可從AZD3759的治療中獲益，且300mg劑量似乎更能獲得更大的控制率。
非小細(xì)胞肺癌是威脅人類健康的重大疾病之一。 更為嚴(yán)重的是高達(dá)50%這種癌癥患者在其一生中會(huì)發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移， 轉(zhuǎn)移后的肺癌目前還無(wú)藥可治。 最近，張小林博士領(lǐng)導(dǎo)的阿斯利康中國(guó)團(tuán)隊(duì)成功地研發(fā)了一種治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移肺癌的新藥AZD3759。他們的早期研發(fā)結(jié)果已發(fā)表在《Journal of Medicinal Chemistry》。
為了解決血腦屏障這項(xiàng)挑戰(zhàn)性難題， 作者綜合性地優(yōu)化分子大小，極性，剛性等結(jié)構(gòu)參數(shù)，使堿性、水溶性、透膜性、穩(wěn)定性等生物物理化學(xué)方面的各種性質(zhì)調(diào)整到有利于穿過(guò)血腦屏障的最佳狀態(tài)。全面優(yōu)化的設(shè)計(jì)成功地使AZD3759在血液和中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同環(huán)境中的有效濃度達(dá)到相同。此外，作者還發(fā)表了一部分候選化合物臨床前體內(nèi)體外評(píng)估數(shù)據(jù)。AZD3759的臨床研究正在進(jìn)行之中。
http://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/acs.jmedchem.5b01073
| Target | Value |
|
EGFR (L858R)
(Cell-free assay) | 0.2 nM |
|
EGFR (exon 19Del)
(Cell-free assay) | 0.2 nM |
|
EGFR (WT)
(Cell-free assay) | 0.3 nM |
在H3255 (L858R)細(xì)胞中，AZD3759抑制EGFR磷酸化，IC50為7.2 nM。AZD3759對(duì)pEGFR通路和EGFR突變基因衍生的細(xì)胞PC-9和H3255的增殖表現(xiàn)出抑制作用，IC50分別為7.7 nM和7 nM，對(duì)H838細(xì)胞的增殖沒(méi)有活性。