33069-62-4
中文名稱
紫杉醇
英文名稱
Paclitaxel
CAS
33069-62-4
EINECS 編號(hào)
205-285-7
分子式
C25H22O3
MDL 編號(hào)
MFCD00869953
分子量
370.44
MOL 文件
33069-62-4.mol
更新日期
2024/12/20 13:38:27
33069-62-4 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
紫杉醇TAXOL紫杉醇
紫杉醇 1+% HPLC
紫杉醇 50+% HPLC
紫杉醇(-20℃)
合成紫杉醇
漿果赤霉素III
泰素
英文別名
7,11-methano-5h-cyclodeca[3,4]benz[1,2-b]oxete benzenepropanoic acid deriv.BACCATIN III
BACCATIN III N-BENZYL-BETA-PHENYLISOSERINE ESTER
N-BENZYL-BETA-PHENYLISOSERINE ESTER
PACLITAXEL
PACLITAXEL, TAXUS BREVIFOLIA
PACLITAXEL, TAXUS SPECIES
PACLITAXOL
taxal
TAXOL
taxol a
TAXOL EQUIVALENT
TAXOL(R)
TAXOL(TM)
[2ar-[2aalpha,4beta,4abeta,6beta,9alpha(alphar*,betas*),11alpha,12alpha,12bal
-12-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahydro-4,11-dihydroxy-4
12a-alpha,12b-alpha))-12-alpha
4,10-diacetate2-benzoate13-esterwith(2r,3s)-n-benzoyl-3-phenylisoserine
5beta,20-epoxy-1,2alpha,4,7beta,10beta,13alpha-hexahydroxytax-11-en-9-one
-9-ylester
所屬類別
藥物: 抗腫瘤藥: 動(dòng)植物類抗腫瘤藥物物理化學(xué)性質(zhì)
外觀性狀白色晶體。
熔點(diǎn)213 °C (dec.)(lit.)
熔點(diǎn)213 °C (dec.)(lit.)
比旋光度D20 -49° (methanol)
沸點(diǎn)774.66°C (rough estimate)
密度0.200
折射率-49 ° (C=1, MeOH)
閃點(diǎn)9℃
儲(chǔ)存條件2-8°C
儲(chǔ)存條件2-8°C
溶解度methanol: 50 mg/mL, clear, colorless
溶解度甲醇：50 mg/mL，澄清，無色
酸度系數(shù)(pKa)11.90±0.20(Predicted)
形態(tài)powder
顏色white
水溶解性0.3mg/L(37 ºC)
最大波長(zhǎng)(λmax)227nm(MeOH)(lit.)
Merck14,6982
Merck6982
BRN1420457
穩(wěn)定性穩(wěn)定的。與強(qiáng)氧化劑不相容。易燃。
InChIKeyRCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N
LogP3.950 (est)
CAS 數(shù)據(jù)庫33069-62-4(CAS DataBase Reference)
EPA Substance Registry System33069-62-4(EPA Substance)
EPA化學(xué)物質(zhì)信息Paclitaxel (33069-62-4)
安全數(shù)據(jù)
警示詞危險(xiǎn)
危險(xiǎn)性描述H315-H317-H318-H334-H335-H340-H360D-H372
危險(xiǎn)品標(biāo)志Xn
危險(xiǎn)類別碼37/38-41-42/43-62-68-40-48-20/21/22
危險(xiǎn)品運(yùn)輸編號(hào)1544
WGK Germany3
WGK Germany3
RTECS號(hào)DA8340700
危險(xiǎn)等級(jí)6.1(b)
包裝類別III
海關(guān)編碼29329990
毒害物質(zhì)數(shù)據(jù)33069-62-4(Hazardous Substances Data)
毒性LD50 intraperitoneal in mouse: 128mg/kg
制備方法
方法一
由紫杉樹皮、木質(zhì)根部、樹葉、嫩枝和幼苗中分離提純的天然產(chǎn)物，含量以樹皮中最高。紫杉在中國(guó)植物學(xué)志中的學(xué)名為紅豆杉，植物分類歸裸子植物亞門，松杉綱，紫杉目，紅豆杉科，紅豆杉屬。紅豆杉科含5屬23種，我國(guó)有4屬12種和1變種，分別為西藏紅豆杉或喜馬拉雅紅豆杉(Taxus wallichinanaZucc.)，云南紅豆杉(Taxus yunnanensis)，南方紅豆杉(Taxus chinensis vat．Mairei)和東北紅豆杉(Taxus cuspidata)。分布在西藏、云南、貴州、四川、廣西、廣東、湖南、湖北、江西、福建、浙江、安徽、河南、山西、陜西、甘肅和吉林山區(qū)。由紅豆杉屬植物的樹皮或樹葉中提取。紅豆杉樹皮或樹葉陰干，磨細(xì)后，和95%乙醇提取。提取液濃縮至干，剩余物用水和二氯甲烷混合攪拌。靜置分出有機(jī)層，水層用二氯甲烷提取多次。提取液和有機(jī)層合并后，濃縮至干。剩余物溶入醋酸乙酯-甲醇(3：1)，和新鮮硅藻土拌和后，減壓蒸除溶劑。剩余的粉末進(jìn)行快速柱層析，先用己烷洗，后用二氯甲烷洗脫。收集后者，減壓蒸去二氯甲烷。剩余物溶于醋酸乙酯，用70套(每套3～4根)裝有硅膠的中壓快速色譜柱進(jìn)行層析，用不同配比的己烷-丙酮洗脫。收集含產(chǎn)物的組分，濃縮。剩余物再經(jīng)裝有硅膠的中壓快速色譜柱純化，用不同配比的甲醇-二氯甲烷洗脫。收集含產(chǎn)物的組分，減壓濃縮至于。剩余物再經(jīng)制備型高效液相色譜儀分離，得到的產(chǎn)物再用含水甲醇重結(jié)晶2次，即得紫杉醇純品。產(chǎn)率：樹皮0.028%，樹葉0.0088%。收率：樹皮93.3%，樹葉88%。熔點(diǎn)212～214℃，[α]D20-49°(1%，氯仿)。
中國(guó)紅豆杉莖皮經(jīng)粉碎，陰干后，用1％檸檬酸水溶液浸泡24h后開始滲漉。用二氯甲烷萃取滲漉液，萃取液干燥后，濃縮，真空抽干。用硅膠進(jìn)行2次柱層析，收集的流出液中含有紫杉醇和三尖杉寧堿?；谒鼈儌?cè)鏈結(jié)構(gòu)的不同，把它們?nèi)苡谒穆然贾屑愉?，只?duì)三尖杉寧堿進(jìn)行溴化，再經(jīng)硅膠柱層析，可得只含紫杉醇的流出液，經(jīng)處理后，得紫杉醇精品，含量99.19%，收率4.5×10-5，回收率70%。
常見問題列表
概述
紫杉醇是從天然植物紅豆杉屬樹皮中提取的單體雙萜類化合物，是一種復(fù)雜的次生代謝產(chǎn)物, 也是目前所了解的惟一一種可以促進(jìn)微管聚合和穩(wěn)定已聚合微管的藥物。同位素示蹤表明, 紫杉醇只結(jié)合到聚合的微管上, 不與未聚合的微管蛋白二聚體反應(yīng)。細(xì)胞接觸紫杉醇后會(huì)在細(xì)胞內(nèi)積累大量的微管，這些微管的積累干擾了細(xì)胞的各種功能,特別是使細(xì)胞分裂停止于有絲分裂期，阻斷了細(xì)胞的正常分裂。 通過Ⅱ-Ⅲ臨床研究，紫杉醇主要適用于卵巢癌和乳腺癌，對(duì)肺癌、大腸癌、黑色素瘤、頭頸部癌、淋巴瘤、腦瘤也都有一定療效。
適應(yīng)證
治療卵巢癌和鉑類等已有抗藥性的頑固性卵巢癌、乳腺癌有良好效果,對(duì)治療前列腺癌、、頭頸部癌、食管癌、生殖細(xì)胞腫瘤、子宮內(nèi)膜癌、淋巴瘤、膀胱癌、上消化道癌、小細(xì)胞性和非小細(xì)胞性肺癌前景良好。小歷史
1963年美國(guó)化學(xué)家瓦尼（M.C. Wani）和沃爾（Monre E. Wall）首次從一種生長(zhǎng)在美國(guó)西部大森林中稱謂太平洋杉（Pacific Yew）樹皮和木材中分離到了紫杉醇的粗提物。在篩選實(shí)驗(yàn)紅豆杉中，Wani和 Wall發(fā)現(xiàn)紫杉醇粗提物對(duì)離體培養(yǎng)的鼠腫瘤細(xì)胞有很高活性，并開始分離這種活性成份。由于該活性成份在植物中含量極低，直到1971年，他們才同杜克（Duke）大學(xué)的化學(xué)教授姆克法爾（Andre T. McPhail）合作，通過x-射線分析確定了該活性成份的化學(xué)結(jié)構(gòu)——一種四環(huán)二萜化合物，并把它命名為紫杉醇（taxol）。 1971年在紅豆杉中發(fā)現(xiàn)紫杉醇，發(fā)現(xiàn)抗癌機(jī)理獨(dú)特。
1992年美國(guó)政府將專利轉(zhuǎn)讓給施貴寶，紫杉醇面世。
1994年紫杉醇創(chuàng)世界抗癌藥物全球銷量冠軍。
2000年紫杉醇銷量創(chuàng)百億（后受原料供應(yīng)未有進(jìn)一步上升）
2002年中央發(fā)文嚴(yán)禁砍伐野生紅豆杉，鼓勵(lì)人工種植。
2004年施貴寶專利到期，全球更多藥廠介入紫杉醇生產(chǎn)。
2004年華源開始運(yùn)作紅豆杉項(xiàng)目并籌建直屬紫杉醇提煉加工廠，目標(biāo)成為：中國(guó)乃至亞洲最大紅豆杉基地。
2005年中央再次發(fā)文，全國(guó)普查紅豆杉資源，鼓勵(lì)種植。
2005年此項(xiàng)目接受個(gè)人投資者投資。
副作用
使用紫杉醇的不良反應(yīng)通常包括過敏反應(yīng)、骨髓抑制、神經(jīng)毒性、心血管毒性、關(guān)節(jié)及肌肉痛、胃腸道反應(yīng)、肝臟毒性、脫發(fā)等。而注射液獨(dú)有的不良反應(yīng)是對(duì)輔料聚氧乙基代蓖麻油的過敏反應(yīng)。高效分離純化紫杉醇的方法
它包括ａ、萃取，以紅豆杉為原料獲得含有紫杉醇的提取物；ｂ、去除膠質(zhì)，除去提取物中的膠質(zhì)雜質(zhì)；ｃ、分離純化。
其特征在于：紫杉醇生產(chǎn)工藝如下：
紅豆杉樹皮粉碎（越細(xì)越好），８５％～９５％酒精（料液比是多少？）３５－５５℃熱回流浸提三次（每一次需要多少時(shí)間？），５０－７０℃真空減壓濃縮至熱測(cè)比重１．１～１．２ｇ／ｍｌ，氯仿萃取，萃取液濃縮成膏狀，得紫杉醇含量１％氯仿膏，將紫杉醇含量１％氯仿膏加氯仿溶解完全，加硅膠攪拌均勻，涼干，過篩，填裝到層析柱中，氯仿－甲醇梯度洗脫，ＴＬＣ檢測(cè)，分段合并濃縮，得紫杉醇含量５～８％半成品，將紫杉醇含量５～８％半成品加丙酮溶解完全，加硅膠攪拌均勻，涼干，過篩，填裝到層析柱中，丙酮－石油醚梯度洗脫，ＴＬＣ檢測(cè)，分段合并濃縮，得紫杉醇含量２０～２５％半成品，用丙酮－石油醚系統(tǒng)結(jié)晶３～４次，抽濾，５０℃真空減壓干燥，得紫杉醇含量７５～８０％半成品，１６Ｍｐａ壓力層析分離，ＴＬＣ檢測(cè)，分段合并濃縮，目標(biāo)段濃縮物丙酮－石油醚結(jié)晶，抽濾，干燥，得紫杉醇含量≥９９．５％成品；
去除膠質(zhì)的過程為：高壓硅膠層析柱層析去除膠質(zhì)，同時(shí)將紫杉烷化合物分離為紫杉醇、三尖杉寧堿、７－表紫杉醇３部分。多西紫杉醇
多西紫杉醇是從紫杉樹中提取出來的一種非常強(qiáng)的骨髓活性抑制劑類藥物，在治療期間須監(jiān)測(cè)血細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)。藥物作用機(jī)制與紫杉醇相似，即抑制微管的解聚，抑制細(xì)胞分裂。通過靜脈輸液給藥治療晚期或轉(zhuǎn)移期的乳腺癌和非小細(xì)胞性肺癌。國(guó)際市場(chǎng)分析
迄今為止，國(guó)際市場(chǎng)上只有2種紫杉醇原料藥：一種來自各種紅豆杉樹皮；另一種是從歐洲觀賞紫杉枝條里提取出“10-漿果赤霉堿”，然后再經(jīng)半合成而成，即多西他賽（多烯紫杉醇），其結(jié)構(gòu)與天然提取紫杉醇十分相似。這兩種原料藥均為國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)上的暢銷原料藥產(chǎn)品，并長(zhǎng)期處于供不應(yīng)求狀態(tài)，據(jù)有關(guān)部門估計(jì)，紫杉醇原料藥與多烯紫杉醇原料藥的銷量之比大約為10:1。 在美國(guó)，紫杉醇注射劑（商品名：Paclitaxel）主要由百時(shí)美施貴寶獨(dú)家生產(chǎn)，現(xiàn)已有大約二三家制藥企業(yè)生產(chǎn)紫杉醇原料藥和制劑，但該市場(chǎng)基本上為百時(shí)美施貴寶所壟斷，其它幾家企業(yè)生產(chǎn)的紫杉醇制劑銷售額合計(jì)只及百時(shí)美施貴寶的一個(gè)零頭。而多西他賽原料藥和制劑則主要由法國(guó)普朗克公司以及英國(guó)、意大利等幾家公司合作生產(chǎn)，以普朗克的產(chǎn)量最大。
紫杉醇在世界各國(guó)均為醫(yī)院首選的抗腫瘤藥物。近幾年來世界各國(guó)的腫瘤發(fā)病率比10年前已提高近一倍，肺癌、乳腺癌和卵巢癌等惡性腫瘤也呈多發(fā)趨勢(shì)，這些癌癥病人均為紫杉醇的主要使用者。從總體上看，在沒有一種植物抗癌新藥能取代其位置之前，紫杉醇的銷量只會(huì)上升，不會(huì)下降。
據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的最新數(shù)字，美國(guó)現(xiàn)已成為世界第一癌癥高發(fā)國(guó)，其每年新增癌癥病例140萬人，約占當(dāng)年全球癌癥病人的14％。美國(guó)至今仍為紫杉醇最大消費(fèi)國(guó)。隨著美國(guó)癌癥發(fā)病率的提高，紫杉醇作為抗晚期惡性腫瘤的主要藥物，可以相信，其銷量將繼續(xù)保持快速上升勢(shì)頭。美國(guó)和其它發(fā)達(dá)國(guó)家在十幾年來的臨床使用過程中早已總結(jié)出一套紫杉醇與其它抗癌藥物的各種最佳配伍方案，其醫(yī)療部門已離不開紫杉醇這一“中堅(jiān)力量”，因此，對(duì)于紫杉醇原料藥的需求量也會(huì)呈水漲船高之勢(shì)。
國(guó)內(nèi)情況
江蘇紅豆集團(tuán)已于三四年前投資數(shù)千萬元在華東地區(qū)建起了最大的紅豆杉速生林基地，總面積達(dá)7400畝，現(xiàn)人工栽培的紅豆杉樹苗早已郁郁成林，并得到聯(lián)合國(guó)有關(guān)部門的好評(píng)和國(guó)內(nèi)林業(yè)部領(lǐng)導(dǎo)的高度贊揚(yáng)。預(yù)計(jì)今年紅豆集團(tuán)將開工生產(chǎn)紫杉醇原料藥和注射劑，設(shè)計(jì)年產(chǎn)600萬支紫杉醇注射劑，該項(xiàng)目已通過國(guó)家藥檢局和省、市藥監(jiān)局的驗(yàn)收。另外，我國(guó)東北林區(qū)以及云貴兩省一些山區(qū)也在大力發(fā)展紅豆杉速生林栽培技術(shù)，在今后3~5年內(nèi)，這些地方的有望形成新的紅豆杉林區(qū)，從而為國(guó)內(nèi)提供寶貴的紫杉醇原料藥新來源。湖南、湖北等南方山區(qū)省也在建設(shè)紅豆杉栽培基地，作為幫助當(dāng)?shù)剞r(nóng)民脫貧致富的措施之一。按這一發(fā)展趨勢(shì)，今后幾年我國(guó)紫杉醇原料藥年產(chǎn)量有望超過100公斤大關(guān)，從而成為世界主要紫杉醇原料藥和制劑的生產(chǎn)大國(guó)。
針劑使用注意事項(xiàng)
1.血液學(xué)毒性：為限制劑量提高的主要因素，一般在白細(xì)胞低于1500／mm3時(shí)應(yīng)輔助應(yīng)用G-CSF，血小板低于30，000／mm3時(shí)應(yīng)輸成分血。2.過敏反應(yīng)：除了預(yù)處理外，如只有輕微癥狀如面潮紅、皮膚反應(yīng)、心率略快、血壓稍降可不必停藥，可將滴速減慢。但如出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)如血壓低、血管神經(jīng)性水腫、呼吸困難、全身尋麻疹，應(yīng)停藥并給以適當(dāng)處理。有嚴(yán)重過敏的病人下次不宜再次應(yīng)用紫杉醇治療。
3.神經(jīng)系統(tǒng)：最常見為指趾麻木。有約4％的病人，特別是高劑量時(shí)可出現(xiàn)明顯的感覺和運(yùn)動(dòng)障礙及腱反射減低。曾有個(gè)別報(bào)告在滴注時(shí)發(fā)生癲癇大發(fā)作。
4.心血管：一過性心動(dòng)過速和低血壓較常見，一般不需處理。但在滴注的第一小時(shí)應(yīng)嚴(yán)密觀察，以后除有嚴(yán)重傳導(dǎo)阻滯的病人不必每小時(shí)觀察一次。
5.關(guān)節(jié)和肌肉：半數(shù)左右的病人在用藥后2～3天會(huì)感到關(guān)節(jié)和肌肉疼痛，與所用劑量相關(guān)。一般在幾天內(nèi)恢復(fù)。在給予G-CSF的病人肌肉痛會(huì)加重。
6.肝膽系統(tǒng)：由于紫杉醇大部由膽汁中排出，對(duì)有肝膽疾病的病人應(yīng)謹(jǐn)慎觀察。在數(shù)千例的資料中約8％的病人有膽紅素升高，23％的病人堿性磷酸酶升高，18％有谷草轉(zhuǎn)氨酶升高。但目前尚無資料說明紫杉醇對(duì)肝功有嚴(yán)重?fù)p害。
7.其他：消化道反應(yīng)雖常見但一般不重，少數(shù)可有腹瀉和粘膜炎。輕度脫發(fā)也較常見。