114977-28-5
中文名稱
多西他賽
英文名稱
Docetaxel
CAS
114977-28-5
分子式
C43H53NO14
MDL 編號(hào)
MFCD00800737
分子量
807.88
MOL 文件
114977-28-5.mol
更新日期
2024/12/20 13:38:26
114977-28-5 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
多西他賽多烯紫杉醇
三水多烯紫杉醇
多烯他賽
多烯紫杉醇三水合物(非藥典標(biāo)準(zhǔn)品)
多西紫杉醇
多西他塞
多似紫杉醇(無(wú)水)
紫杉特爾
多希紫杉醇
多西他賽(多西他塞)
多西他賽
多紫杉醇
英文別名
DOCETAXELDOCETAXEL TRIHYDRATE
n-debenzoyl-n-tert-butoxycarbonyl-10-deacetyl taxol
n-debenzoyl-n-(tert-butoxycarbonyl)taxol
TAXOTERE
)benz(1,2-b)oxet-9-ylester,(2ar-(2a-alpha,4-beta,4a-beta,6-beta,9-alpha(alph
-,12b-(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahydr
benzenepropanoicacid,beta-(((1,1-dimethylethoxy)carbonyl)amino)-alpha-hydroxy
beta-s*),11-alpha,12-alpha,12a-alpha,12b-alpha))-a-r
o-4,6,11-trihydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,11-methano-1h-cyclodeca(3,4
rp56976
DOCETAXEL (TAXOTERE)
DocetaxelAnhydrous/Trihydrate
DocetaxelAnhydrousin-HouseStandard
Docetaxel9.5%
Docetaxel99.5%
Benzenepropanoic acid, b-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-a-hydroxy-, (2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-12b-(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahydro-4,6,11-trih ydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,11-methano-1H-cyclodeca[3,4]benz[1,2-b]oxet-9-yl ester, (aR,bS)-
DOCETAXEL ANHYDROUS 99.5%
Benzenepropanoic acid, β-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-α-hydroxy-, 12b-(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahydro-4,6,11-trihydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,11-methano-1H-cyclodeca[3,4]benz[1,2-b]oxet-9-yl ester, [2aR-[2aα,4β,4aβ,6β,9α(αR*,βS*),11α,12α,12aα,12bα]]-
docetaxcel，DTX
所屬類別
藥物: 抗腫瘤藥: 動(dòng)植物類抗腫瘤藥物物理化學(xué)性質(zhì)
參考質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)控制
殘留溶劑 符合ICH 規(guī)定
灼燒殘?jiān)?.2%
細(xì)菌內(nèi)毒素0.4EU/MG
重金屬≤20ppm
水 分 ≤3.0%
旋光度-40°～-47°
雜質(zhì)
最高單雜≤0.1%
未知單雜≤0.1%
總雜≤0.5%
微生物控制
細(xì)菌總量≤ 100cfu/g
金黃色葡萄球菌 &綠膿桿菌 不得檢出
沙門(mén)氏菌& 大腸桿菌 不得檢出
殘留溶劑 符合ICH 規(guī)定
灼燒殘?jiān)?.2%
細(xì)菌內(nèi)毒素0.4EU/MG
重金屬≤20ppm
水 分 ≤3.0%
旋光度-40°～-47°
雜質(zhì)
最高單雜≤0.1%
未知單雜≤0.1%
總雜≤0.5%
微生物控制
細(xì)菌總量≤ 100cfu/g
金黃色葡萄球菌 &綠膿桿菌 不得檢出
沙門(mén)氏菌& 大腸桿菌 不得檢出
外觀白色粉末或類白色粉末。
外觀性狀熔點(diǎn)232℃(甲醇)。[α] D-36°(C=0.74，乙醇)。UV最大吸收：230，275，283nm(ε 14800，1730，1670)。
熔點(diǎn)186-192 °C (dec.)
熔點(diǎn)186-192 °C (dec.)
比旋光度-36 º (c=0.74,EtOH)
沸點(diǎn)900.5±65.0 °C(Predicted)
密度1.38
儲(chǔ)存條件Sealed in dry,Store in freezer, under -20°C
溶解度Practically insoluble in water, freely soluble in anhydrous ethanol, soluble in methylene chloride.
溶解度幾乎不溶于水，易溶于無(wú)水乙醇，溶于二氯甲烷。
酸度系數(shù)(pKa)11.20±0.46(Predicted)
形態(tài)neat
顏色白色
水溶解性Soluble in dimethyl sulfoxide and ethanol. Insoluble in water.
Merck14,3397
穩(wěn)定性可在-20°下的DMSO或乙醇溶液保存長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月。
InChIKeyBEDLLNJKXXVTSX-LWWLJZAUSA-N
LogP2.456 (est)
CAS 數(shù)據(jù)庫(kù)114977-28-5(CAS DataBase Reference)
儲(chǔ)藏方法儲(chǔ)藏于密閉容器中，避免光照與潮濕，溫度2-8°C.
藥理作用多西他賽藥理作用是加強(qiáng)微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，導(dǎo)致形成穩(wěn)定的非功能性微管束，因而破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。多西紫杉醇（114977-28-5）對(duì)晚期乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌、頭頸部腫瘤等有效。
參考標(biāo)準(zhǔn)中國(guó)藥典CP2005
安全數(shù)據(jù)
警示詞危險(xiǎn)
危險(xiǎn)性描述H315-H319-H341-H360D-H362-H372
危險(xiǎn)品標(biāo)志Xi
危險(xiǎn)類別碼36/37/38
危險(xiǎn)類別碼36/37/38-61
安全說(shuō)明26-36/37
安全說(shuō)明26-36/37-53-45
危險(xiǎn)品運(yùn)輸編號(hào)1544
WGK Germany3
RTECS號(hào)DA4172750
危險(xiǎn)等級(jí)6.1(b)
包裝類別III
海關(guān)編碼29322090
毒害物質(zhì)數(shù)據(jù)114977-28-5(Hazardous Substances Data)
毒性LD50 intravenous in dog: 2500ug/kg
應(yīng)用領(lǐng)域
用途一
抗癌藥。用于子宮癌。用途二
抗腫瘤植物藥，用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌。用途三
多烯紫杉醇是一種抗癌的紫杉烷類化合物，它結(jié)合到微管（microtubules）的β-微管蛋白（β−tubulin）亞單元, 阻止有絲分裂紡錘體主軸的解聚。從而導(dǎo)致細(xì)胞周期被捕獲和細(xì)胞調(diào)亡。制備方法
方法一
半合成以從歐洲紫杉屬樹(shù)木Taxus baccata L．，Taxaceae的針葉中提取得到的10-deacetylbaccatinⅢ為原料，10-deacetylbaccatin Ⅲ經(jīng)?；傻没衔?I)。苯丙烯酸(330mg，2.24mmo1)、二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC，460mg,2.24mmo1)、化合物(I)(500mg，0.56mmo1)和4-二甲氨基吡啶(68mg，0.56mmo1)，在氬氣下于70℃攪拌15h。冷卻，過(guò)濾，濾餅用甲苯洗。洗液和濾液合并，減壓濃縮。往殘液中加入二氯甲烷，用2%鹽酸水溶液洗，無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑，剩下的1g殘物用柱層析提純，以己烷-乙酸乙酯(7：3)洗脫，得540mg化合物(Ⅱ)，收率94%。
N-氯-N-鈉氨基甲酸叔丁酯(47mg，0.27mmo1)和硝酸銀(91.4mg，0.54mmo1)或其它金屬鹽在2ml乙腈、甲苯或吡啶中，攪拌10min。加入化合物(Ⅱ)(50mg，0.049mmo1)和0.537ml四氧化鋨和叔丁醇溶液(0.1mmol/1 Ml),在室溫或4℃，避光攪拌24h。過(guò)濾，往濾液中加入0.22mmol亞硫酸氫鈉(2.5%水溶液)，攪拌3h。用二氯甲烷提取反應(yīng)液，提取液干燥，濃縮。用制備薄層層析來(lái)分離，以7：3的乙醚-己烷洗脫，得到化合物(Ⅲ)及其異構(gòu)體，化合物(Ⅲ)的收率可達(dá)25%。以硝酸汞來(lái)代替硝酸銀可提高收率。
化合物(Ⅲ)(0.13mmo1)和150mg鋅粉在5ml甲醇-乙酸(1：1)中。在60℃下反應(yīng)2h。過(guò)濾，濃縮，以乙酸乙酯提取。用層析提純，以7：3的二氯甲烷-甲醇洗脫，得產(chǎn)物，收率90%。
常見(jiàn)問(wèn)題列表
抗腫瘤藥物
多西他賽是從歐洲紅豆杉中提取單體10-去乙酰化漿果赤霉素后半合成的親水性更好的抗腫瘤藥物，是紫杉醇的的半合成衍生物。與紫杉醇的作用機(jī)制一樣，均是與微管蛋白結(jié)合、促進(jìn)微管穩(wěn)定并導(dǎo)致G2/M細(xì)胞周期停滯。藥理毒理
多西他賽為紫杉類藥物，通過(guò)促進(jìn)微管雙聚體裝配成微管，同時(shí)通過(guò)防止去多聚化過(guò)程而使微管穩(wěn)定，阻滯細(xì)胞于G2和M期，從而抑制癌細(xì)胞的有絲分裂和增殖。多西他賽的藥理作用比紫杉醇強(qiáng)，在細(xì)胞內(nèi)濃度比紫杉醇高3倍，并在細(xì)胞內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)，其對(duì)微管親和力是紫杉醇的2倍；作為微管穩(wěn)定劑和裝配促進(jìn)劑，活性比紫杉醇大2倍；作為微管解聚抑制劑，活性比紫杉醇大2倍。在體外抗瘤活性試驗(yàn)中，已證實(shí)多西他賽的抗瘤活性是紫杉醇的1.3~12倍。臨床研究表明，對(duì)于蒽環(huán)類耐藥乳腺癌，多西他賽較紫杉醇有更高的有效率。多西他賽是目前為止蒽環(huán)類耐藥乳腺癌的二線治療中最有效的藥物；在非小細(xì)胞肺癌單藥治療和聯(lián)合化療中，多西他賽是最有效的藥物之一。遺傳毒性：在CHO-K1細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和小鼠骨髓微核試驗(yàn)中，多西他賽表現(xiàn)出致斷裂作用，但在Ames試驗(yàn)和CHO/HGPRT基因突變?cè)囼?yàn)中未見(jiàn)致突變作用。生殖毒性：在大鼠靜脈注射多西他賽0.3mg/kg（按體表面積折算，約為臨床推薦劑量的1/50），未見(jiàn)對(duì)生育力的損傷，但可引起睪丸重量減輕。該結(jié)果與大鼠和犬10個(gè)周期（每21天給藥1次，連續(xù)6個(gè)月）的重復(fù)給藥試驗(yàn)結(jié)果有相關(guān)性；大鼠和犬靜脈注射劑量分別為5mg/kg和0.375mg/kg時(shí)（按體表面積折算，分別約相當(dāng)于臨床推薦劑量的1/3和1/15），可見(jiàn)睪丸萎縮和變性，大鼠在低劑量時(shí)增加給藥次數(shù)也表現(xiàn)出相似的作用。懷孕時(shí)使用多西他賽可導(dǎo)致胎兒損傷。大鼠和家兔在器官形成期分別給予多西他賽≥0.3mg/kg/日和0.03mg/kg/日（按體表面積折算，分別相當(dāng)于臨床日推薦劑量的1/50和1/300），可見(jiàn)胚胎毒性和胎仔毒性（表現(xiàn)為子宮內(nèi)死亡、吸收胎增加、胎仔體重減輕和骨化延遲）。以上劑量亦可引起母體毒性。目前尚無(wú)足夠的和嚴(yán)格控制的孕婦臨床研究資料。如果患者在孕期使用本品，或在使用本品期間懷孕，應(yīng)被告之對(duì)胎兒的潛在危害和流產(chǎn)的潛在危險(xiǎn)。有生育可能的婦女在使用本品治療期間應(yīng)避免懷孕。尚不清楚多西他賽是否從人乳中排泄。鑒于許多藥物都可從人乳中排泄，且多西他賽可能引起哺乳嬰兒的嚴(yán)重不良反應(yīng)，母親在使用本品前應(yīng)停止哺乳。現(xiàn)代動(dòng)力學(xué)
文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)癌癥病人進(jìn)行了劑量為20-115mg/m2的藥代動(dòng)力學(xué)研究。當(dāng)劑量為75-115mg/m2，靜脈滴注1-2小時(shí)時(shí)，其AUC呈劑量相關(guān)性。本品的藥代特點(diǎn)符合三室藥代動(dòng)力學(xué)模型，α、β、γ半衰期分別為4分鐘、36分鐘及11.1小時(shí)。初始階段濃度迅速降低表明藥物分布至周邊室，后一時(shí)相部分原因是由于藥物從周邊室相對(duì)緩慢地消除。在1小時(shí)內(nèi)靜脈滴注給予多西他賽100mg/m2，平均峰濃度為3.7ug/ml，AUC為4.6ug/ml·h，總體清除率和穩(wěn)態(tài)分布為21L/h/m2與113L。多西他賽及其代謝產(chǎn)物主要從糞便排泄。經(jīng)糞便和尿排出的量分別約占所給劑量的75%和6%，僅有少部分以原型排出。體外研究表明，多西他賽的血漿蛋白結(jié)合率超過(guò)約94-97%，地塞米松并不影響多西他賽與蛋白的結(jié)合。體外研究表明，多西他賽被CYP3A4同功酶所代謝，這種代謝可以被CYP3A4抑制劑所抑制。適應(yīng)癥
1.適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。2.適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療,即使以順鉑為主的化療失敗后。用法和用量
多西他賽只能用于靜脈滴注。所有病人在接受多西他賽治療期前均必須口服糖皮質(zhì)激素類，如地塞米松，在多西他賽滴注一天前服用，每天16mg，持續(xù)至少3天，以預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)和體液潴留。多西他賽的推薦劑量為70-75mg/m2，靜脈滴注一小時(shí)，每三周一次。根據(jù)計(jì)算病人所用藥量，用注射器吸取所需劑量，稀釋到5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液中，輕輕搖動(dòng)，混合均勻，最終濃度不超過(guò)0.74mg/ml。副作用與不良反應(yīng)
1.骨髓抑制：中性粒細(xì)胞減少是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)而且通常較嚴(yán)重（低于500個(gè)/mm3）?？赡孓D(zhuǎn)且不蓄積。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，有與中性粒細(xì)胞減少相關(guān)的發(fā)熱及感染發(fā)生。貧血可見(jiàn)于多數(shù)病例，少數(shù)病例發(fā)生重度血小板減少。2.過(guò)敏反應(yīng)：部分病例可發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，其特征為低血壓與支氣管痙攣，需要中斷治療。停止滴注并立即治療后病人可恢復(fù)正常。部分病例也可發(fā)生輕度過(guò)敏反應(yīng)。如臉紅、伴用或不伴用騷癢的紅斑、胸悶、背痛、呼吸困難、藥物熱或寒顫。3.皮膚反應(yīng)常表現(xiàn)為紅斑，主要見(jiàn)于手、足，也可發(fā)生在臂部、臉部及胸部的局部皮疹，有時(shí)伴有搔癢。皮疹通?？赡茉诘巫⒍辔魉惡笠恢軆?nèi)發(fā)生，但可在下次滴注前恢復(fù)。嚴(yán)重癥狀如皮疹后出現(xiàn)脫皮則極少發(fā)生。可能會(huì)發(fā)生指（趾）甲病變，以色素沉著或變淡為特點(diǎn)，有時(shí)發(fā)生疼痛和指甲脫落。4.體液潴溜包括水腫，也有報(bào)道極少數(shù)病例發(fā)生胸腔積液、腹水、心包積液、毛細(xì)血管通透性增加以及體重增加。經(jīng)過(guò)4周期治療或累計(jì)劑量400mg/m2后，下肢發(fā)生液體潴留，并可能發(fā)展至全身水腫，同時(shí)體重增加3公斤或3公斤以上。在停止多西他賽治療后，液體潴留逐漸消失。為了減少液體潴留，應(yīng)給病人預(yù)防性使用皮質(zhì)類固醇。5.可能發(fā)生惡心、嘔吐或腹瀉等胃腸道反應(yīng)。6.臨床試驗(yàn)中曾有神經(jīng)毒性的報(bào)道。7.心血管不良反應(yīng)如低血壓、竇性心動(dòng)過(guò)速、心悸、肺水腫及高血壓等有可能發(fā)生。8.其它不良反應(yīng)包括：脫發(fā)、無(wú)力、粘膜炎、關(guān)節(jié)痛和肌肉痛、低血壓和注射部位反應(yīng)。9.肝功能正常者在治療期間也有出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高者，其與多西他賽的關(guān)系尚不明確。注意事項(xiàng)
【禁忌】1.對(duì)多西他賽或吐溫-80有嚴(yán)重過(guò)敏史的病人；2.白細(xì)胞數(shù)目小于1500/mm3的病人；3.肝功能有嚴(yán)重?fù)p害的病人。【孕婦及哺乳期婦女用藥】目前尚無(wú)足夠的和嚴(yán)格控制的孕婦臨床研究資料。如果患者在孕期使用本品，或在使用本品期間懷孕，應(yīng)被告之對(duì)胎兒的潛在危害和流產(chǎn)的潛在危險(xiǎn)。有生育可能的婦女在使用本品治療期間應(yīng)避免懷孕。尚不清楚多西他賽是否從人乳中排泄。鑒于許多藥物都可從人乳中排泄，且多西他賽可能引起哺乳嬰兒的嚴(yán)重不良反應(yīng)，母親在使用本品前應(yīng)停止哺乳。
【兒童用藥】多西他賽應(yīng)用于兒童的有效性及安全性尚未確定。
【藥物相互作用】 體外研究表明CYP3A4抑制劑可能干擾本品的代謝，因此當(dāng)與此類藥物（如酮康唑、紅霉素、環(huán)孢素等）同時(shí)應(yīng)用時(shí)應(yīng)格外小心。
【藥物過(guò)量】 一旦發(fā)生過(guò)量，應(yīng)將病人移至特殊監(jiān)護(hù)病房?jī)?nèi)并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)重要器官功能。多西他賽過(guò)量時(shí)，尚無(wú)解毒藥可用?？深A(yù)料到的過(guò)量主要并發(fā)癥包括中性粒細(xì)胞減少、皮膚反應(yīng)和感覺(jué)異常。