1195765-45-7
中文名稱
達(dá)帕菲尼（Dabrafenib，GSK2118436）
英文名稱
Dabrafenib
CAS
1195765-45-7
分子式
C23H20F3N5O2S2
MDL 編號
MFCD17215684
分子量
519.562
MOL 文件
1195765-45-7.mol
更新日期
2024/10/24 11:06:53
1195765-45-7 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
達(dá)帕菲尼達(dá)拉菲尼
達(dá)拉非尼
達(dá)拉菲尼游離堿
甲磺酸達(dá)拉非尼
達(dá)拉芬尼游離堿
達(dá)拉菲尼中間體6
達(dá)拉菲尼,達(dá)帕菲尼
達(dá)拉菲尼游離堿,達(dá)帕菲尼
達(dá)拉菲尼(GSK2118436)
英文別名
DabrafenibGSK2118436A
Debrafenib API
Dabrafenib Base
Dabrafenib, >=98%
Dabrafenib KB-57246
Debrafenib free base
Dabrafenib(free base)
Dabrafenib (GSK2118436)
Dabrafenib (GSK2118436A)
所屬類別
生物化工：Raf 抑制劑物理化學(xué)性質(zhì)
熔點(diǎn)214-216oC
沸點(diǎn)653.7±65.0 °C(Predicted)
密度1.443
儲存條件-20°C
溶解度可溶于DMSO（升溫時高達(dá)30mg/ml）或乙醇（升溫時高達(dá)1mg/ml）。
酸度系數(shù)(pKa)6.62±0.10(Predicted)
形態(tài)白色固體。
顏色米白色
穩(wěn)定性Stable for 1 year from date of purchase as supplied. Solutions in DMSO or ethanol may be stored at -20°C for up to 3 months.
InChIKeyBFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N
SMILESC1(S(NC2=CC=CC(C3=C(C4C=CN=C(N)N=4)SC(C(C)(C)C)=N3)=C2F)(=O)=O)=C(F)C=CC=C1F
常見問題列表
黑色素瘤藥物
達(dá)帕菲尼（Dabrafenib）是由美國葛蘭素史克（GSK）研發(fā)的一種治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤藥物，屬BRAF抑制劑類癌癥藥物，以甲磺酸鹽的形式供藥用，曾用名GSK2118436，商品名Tafinlar。2013年5月29日，美國食品與藥品管理局FDA同時批準(zhǔn)了葛蘭素史克公司旗下的兩款藥物Tafinlar（達(dá)帕菲尼，dabrafenib）與Mekinist（曲美替尼，trametinib）的上市申請。Tafinlar獲準(zhǔn)用于治療攜帶有BRAF V600E突變的不可切除性黑色素瘤（不能通過外科手術(shù)而切除的腫瘤）與轉(zhuǎn)移性黑色素瘤（已經(jīng)擴(kuò)散到機(jī)體內(nèi)其他器官的腫瘤），而不能用于治療野生型BRAF黑色素瘤。Mekinist用于治療攜帶有BRAF V600E或V600K突變的不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，Mekinist不得用于治療先前使用過BRAF抑制劑類藥物的黑色素瘤患者。這兩款藥物組成的復(fù)方藥物被認(rèn)為能對黑色素瘤產(chǎn)生更加有效和持久的治療作用，而兩款藥物組成復(fù)方也被視為是兩款藥物主要的商業(yè)機(jī)會。
有關(guān)治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤藥物達(dá)帕菲尼（Dabrafenib）的生物活性，適應(yīng)癥，合成方法等信息由Chemicalbook的曉楠編輯整理。
合成方法
達(dá)帕菲尼（Dabrafenib）合成的關(guān)鍵步驟是1,3-噻唑環(huán)的構(gòu)建，通常由硫代酰胺作為1,3-雙親核試劑和α-羰基鹵代物作為1,2-雙親電試劑直接關(guān)環(huán)而得?；酋Ｂ?和苯胺2在堿性條件下得到磺酰胺3。甲基嘧啶4用非親核性強(qiáng)堿LiHMDS拔掉甲基上的酸性質(zhì)子后與3反應(yīng)得到5，后者與NBS發(fā)生α-溴化得到1,2-雙親電試劑6,6再與1,3-雙親核試劑7反應(yīng)關(guān)環(huán)得到8，再與氨水反應(yīng)得到達(dá)帕菲尼（Dabrafenib）。
圖1為達(dá)帕菲尼（Dabrafenib）合成路線圖。
生物活性
Dabrafenib (GSK2118436)是一種突變型BRAFV600特異性抑制劑，IC50為0.8 nM，作用于B-Raf(wt)和c-Raf效果低4和6倍。體外研究
Dabrafenib對Raf激酶具有選擇性，對B-Raf的活性比其它測試過的91%的激酶高400倍。 Dabrafenib抑制B-RafV600E激酶，導(dǎo)致ERK磷酸化降低和抑制細(xì)胞的增值，在特異性編碼突變的B-RafV600E的癌細(xì)胞中細(xì)胞停滯在G1期。體內(nèi)研究
Dabrafenib（口服）抑制B-RafV600E突變的黑色素瘤（A375P）的生長，在免疫受損小鼠中皮下注射結(jié)腸癌（Colo205），Dabrafenib（口服）同樣能抑制腫瘤生長。生物活性
Dabrafenib (GSK2118436, GSK2118436A)是一種突變型BRAFV600特異性抑制劑，無細(xì)胞試驗(yàn)中IC50為0.7 nM，作用于B-Raf(wt)和c-Raf效果分別低7和9倍。靶點(diǎn)
| Target | Value |
|
B-Raf (V600E)
(Cell-free assay) | 0.7 nM |
|
B-Raf
(Cell-free assay) | 5.2 nM |
|
C-Raf
(Cell-free assay) | 6.3 nM |
體外研究
Dabrafenib對Raf激酶具有選擇性，對B-Raf的活性比其它測試過的91%的激酶高400倍。 Dabrafenib抑制B-Raf V600E 激酶，導(dǎo)致ERK磷酸化降低和抑制細(xì)胞的增值，在特異性編碼突變的B-Raf V600E 的癌細(xì)胞中細(xì)胞停滯在G1期。
體內(nèi)研究
Dabrafenib（口服）抑制B-RafV600E突變的黑色素瘤（A375P）的生長，在免疫受損小鼠中皮下注射結(jié)腸癌（Colo205），Dabrafenib（口服）同樣能抑制腫瘤生長。