卡比替尼(Cobimetinib，XL518，GDC-0973)是由羅氏公司(Roche)開發(fā)的一種口服小分子MEK抑制劑。Cobimetinib旨在選擇性阻斷MEK蛋白的活性，從而阻斷其下游的信號(hào)通路傳導(dǎo)。該藥2015年8月首次獲得瑞士藥品管理局的批準(zhǔn)，并于2015年11月獲得美國FDA的上市批準(zhǔn)，用于聯(lián)合維羅菲尼(Zelboraf)治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。由于該藥還沒有標(biāo)準(zhǔn)的中文名稱，故本申請(qǐng)人在此將其音譯為“卡比替尼”。

制備方法

一種卡比替尼的制備方法，其制備步驟包括：

(2S)-2-哌啶甲酸與二氯亞砜、腈基化試劑和相轉(zhuǎn)移催化劑發(fā)生酰腈化反應(yīng)，所得產(chǎn)物經(jīng)腈基水解、與醇發(fā)生酯化反應(yīng)及采用二碳酸二叔丁酯對(duì)哌啶氨基進(jìn)行保護(hù)，制得[2-氧代-2-((2S)-1-叔丁氧羰基哌啶-2-基)]乙酸酯；所述[2-氧代-2-((2S)-1-叔丁氧羰基哌啶-2-基)]乙酸酯與硝基甲烷在催化劑作用下發(fā)生加成反應(yīng)制得[2-羥基-2-((2S)-1-叔丁氧羰基哌啶-2-基)-3-硝基]丙酸酯；所述[2-羥基-2-((2S)-1-叔丁氧羰基哌啶-2-基)-3-硝基]丙酸酯依次發(fā)生酯基和硝基的還原反應(yīng)制得[2-羥基-2-((2S)-1-叔丁氧羰基哌啶-2-基)-3-氨基]丙醇；

所述[2-羥基-2-((2S)-1-叔丁氧羰基哌啶-2-基)-3-氨基]丙醇在偶氮試劑和有機(jī)膦試劑的作用下發(fā)生環(huán)合反應(yīng)制得(2S)-1-叔丁氧羰基-2-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶；所述(2S)-1-叔丁氧羰基-2-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶與3,4-二氟-2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]苯甲酸在縮合劑和堿促進(jìn)劑作用下發(fā)生縮合反應(yīng)制得卡比替尼(I)；其中發(fā)生酯化反應(yīng)的醇為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙烯醇或芐醇。

相比于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明所涉及的卡比替尼(I)的制備方法，通過易得的手性源試劑和其他通用試劑，采用公知單元反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了目標(biāo)化合物的制備。該制備方法具有原料易得、工藝簡潔和經(jīng)濟(jì)環(huán)保等特點(diǎn)，故而利于該原料藥的工業(yè)化生產(chǎn)，促進(jìn)其經(jīng)濟(jì)技術(shù)的發(fā)展。

參考文獻(xiàn)

CN105330643A