背景及概述[1]
考比替尼，Cobimetinib (GDC-0973，RG7420) 是有效，選擇性，可口服的 MEK 抑制劑，抑制MEK1 的 IC50 為4.2 nM，其對MEK1的選擇性比對MEK2高100倍以上，對其他很多絲氨酸-蘇氨酸和酪氨酸激酶沒有顯著抑制作用。外觀：白色至類白色粉末；溶解性：DMSO：100 mg/mL (188.21 mM)；Water Insoluble；Ethanol：47 mg/mL warmed (88.46 mM)。Cobimetinib 與Vemurafenib 聯(lián)合治療，可降低Vemurafenib 的耐藥幾率，優(yōu)于單藥治療。2015年11月10日，美國 FDA批準二者 聯(lián)合治療伴有B-RAFV600E或 B-RAFV600K 突變的不可切除或轉移性黑色素瘤。
聯(lián)合用藥[1]
李宗熹等人以化學方法合成了一系列舒林酸衍生物，發(fā)現(xiàn)其中一個衍生物 K-80003 具有更強的 tRXRα 親合性，對包括乳腺癌在內的多種腫瘤具有更好的抗癌效果，且不具有抑制COX-2活性的作用。將 K-80003 與MEK 抑制劑 GDC-0973 聯(lián)合用藥的話，一方面抑制了PI3K/Akt 信號通路，另一方面可以抑制由 K-80003 引起的 ERK 信號通路的激活，可以對乳腺癌形成雙重阻斷，
1 聯(lián)合用藥能更好地促進腫瘤細胞凋亡
如 Fig1 所示， 當給藥時間為 6 h 時，聯(lián)合用藥組 PARP 出現(xiàn)明顯切割帶，且在 TNF-α 模擬腫瘤微環(huán)境的刺激下，此現(xiàn)象更加明顯，說明聯(lián)合用藥組在 MCF-7 細胞中促進細胞凋亡的作用優(yōu)于 K-80003 單藥組。同樣的，提取小鼠腫瘤組織蛋白，Western blot 檢測發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥組的 PARP 切割更為明顯，說明聯(lián)合用藥組在抑制小鼠腫瘤方面效果更好。
2 聯(lián)合用藥能更好地抑制小鼠腫瘤生長
對小鼠體質量、腫瘤質量、 腫瘤抑制率分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥組與 K-80003 單藥組相比，抑制小鼠腫瘤生長作用更為明顯( Fig 2)。小鼠腫瘤組織的石蠟切片染色結果顯示，聯(lián)合用藥組腫瘤質地比較松散，提示腫瘤發(fā)展并未達到十分嚴重的階段。同時，標志著腫瘤細胞生長的蛋白 Ki-67 表達也大幅度降低，說明聯(lián)合用藥組能夠更好地抑制腫瘤生長。
藥理作用[2]
Cobimetinib對一組廣泛類型的腫瘤細胞的生長表現(xiàn)出強烈的抑制活性，特別是對BRAF或KRAS突變型癌細胞系。結合GDC-0941，GDC-0973在888MEL和A2058細胞中導致生存能力降低，通路抑制，以及細胞凋亡增加。GDC-0973和Vemurafenib聯(lián)合給藥顯著增加所有BRAFV600E系中細胞膜上減少的GLUT-1水平。在負荷BRAFV600E和KRAS突變型腫瘤的小鼠體內，Cobimetinib (10 mg/kg, p.o.)產生抗腫瘤作用，結合GDC-0973和GDC-0941能夠提高療效。在負荷耐藥的A375異種移植物小鼠體內，GDC-0973與GDC-0941結合誘導己糖激酶II，c-RAF，Ksr 和p-MEK蛋白質的水平減少。
藥動學[2]
Cobimetinib 是MEK1 /2 的抑制劑，在體外和異種移植腫瘤模型的研究中， Cobimetinib 在腫瘤中濃度高且停留時間長，具有顯著的抗腫瘤活性。WM-266-4 細胞 IC50為 0.78μmol·L-1， A375 細胞 IC50 為0.52 μmol·L-1， Cobimetinib 聯(lián)合 Vemurafenib 能更為顯著地抑制MAPK信號通路?？诜?Cobimetinib 在 10～100 mg 劑量范圍內符合藥動學線性關系。達峰時間平均為 2.4 h，藥動學參數(shù)不受食物影響，血漿蛋白結合率為 94.8%。在健康受試者中，絕對生物利用度約為 46%，靜脈注射 2 mg Cobimetinib 的表觀分布體積為1050 L，而在腫瘤患者中的表觀分布容積為806L。Cobimetinib 在腫瘤中的濃度高于在血漿和腦內的濃度，并且在腫瘤中停留的時間比在血漿中長。
大部分Cobimetinib 主要通過細胞色素 P450(CYP) 3A 酶的氧化作用和葡萄糖醛酸轉移酶(UGT)2B7的葡萄苷酸化發(fā)生代謝。平均94% 的原形藥物及其代謝產物在 17d 內可被回收，其中糞便 77%，尿液18%。原形藥物在糞便和尿液中分別占 6.6% 和 1.6%?？诜o藥后，幾乎有50% 的 Cobimetinib 在肝外代謝，很可能通過腸內代謝?？诜?0mg Cobimetinib，平均清除率為 13.8 Lh-1，平均消除半衰期為 43.6 h。性別、年齡、 種族、 B-RAFV600的變異亞型、體重對Cobimetinib 無臨床意義的影響，腎損傷患者不需調整用藥劑量。中或重度腎損傷和肝損傷患者用藥，應密切觀察。Cobimetinib由CYP3A 代謝，CYP3A 誘導劑和抑制劑不推薦與 Cobimetinib 同時服用。體外研究表明，Cobimetinib 是P-糖蛋白(P-gp)、肝臟轉運體有機陰離子 轉運多肽(OATP1B1 或OATP1B3) 和有機陽離子轉運蛋白(OCT1) 的底物，可輕度抑制OATP1B1，OATP1B3，OCT1，且對乳癌耐藥性蛋白(BCRP) 有一定抑制作用。目前，臨床上尚未發(fā)現(xiàn)與這些轉運體相關治療劑量的Cobimetinib 與其他藥物的藥動學相互作用。
不良反應[2]
在coBRIM 試驗中，Cobimetinib 與 Vemurafenib聯(lián)合用藥的不良反應發(fā)生率為 65%，而單獨使用Vemurafenib 的不良反應發(fā)生率為58% 。兩組不良反應導致終止治療的人數(shù)占總人數(shù)比例并無差別，分別為 12% 和 13%。大多數(shù)患者(≥30% ) 1～2 級不良反應發(fā)生在 1～4個月的治療期間，包括腹瀉( 57% vs 28% )、 惡心( 39% vs 24% )、皮疹( 39% vs36% )、關節(jié)痛( 33% vs 40% )、疲乏(32% vs 31% )、肌酸磷酸激酶升高( 30% vs 3% )。不良發(fā)應≥3 級的患者(≥5% ) 大多數(shù)發(fā)生在治療期頭 28 d 且癥狀很快消失，包括肌酸磷酸激酶增高( 10% vs 0% ) 和天冬氨酸轉氨酶增高( 8% vs 2% )。罕見不良反應包括脈絡膜視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜脫離、心臟射血分數(shù)減少、QT-間期延長、皮膚鱗狀細胞癌、角化棘皮瘤。治療終止或減少劑量時，大多數(shù)視網(wǎng)膜病變可以恢復或者改善到原來水平。
主要參考資料
[1]李宗熹,種姝伊,古麗米然·阿里同別克,連寶環(huán),蔣福全,張曉坤.舒林酸衍生物K-80003與MEK抑制劑考比替尼聯(lián)合用藥對乳腺癌的效果研究[J/OL].中國藥理學通報,2019(02):251-254
[2]張瑩,劉波,胡金成,趙健琦.抗黑色素瘤新藥Cobimetinib[J].中國新藥雜志,2016,25(21):2401-2404.