考比替尼是由羅氏公司研發(fā)的一款口服靶向藥，是一種MAPK細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（MEK）的可逆抑制劑。2015年獲得美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，可選擇性阻斷MEK蛋白的活性，從而阻斷其下游的信號(hào)通路傳導(dǎo)。
藥物路線(xiàn)
化合物38和化合物39，在LDA條件下，選擇性進(jìn)行SNAr反應(yīng)，得到化合物40
酸制備酰氟得到化合物41
化合物41和化合物47反應(yīng)，得到酰胺42
脫Boc得到API
其中化合物47的合成路線(xiàn)如下
化合物43和N-Boc哌啶，正丁基鋰條件，得到化合物44，收率非常低
拆分，得到化合物45（基于羥基進(jìn)行拆分，用的不多），收率很低
解離手性酯，得到化合物46
脫Cbz得到化合物47
生產(chǎn)路線(xiàn)
重點(diǎn)在于手性側(cè)鏈的合成改進(jìn)
手性化合物48在LDA條件下，氰基的α-位和化合物49反應(yīng)，得到化合物50
氰基硼氫化鈉開(kāi)環(huán)，得到化合物51
脫Boc得到化合物52
酰氯和仲胺進(jìn)行酰化，得到化合物53
氫化還原，去除類(lèi)芐基得到54
最后LDA條件，經(jīng)SNAr反應(yīng)引入化合物39得到API
其他路線(xiàn)
化合物49和2-溴吡啶，在正丁基鋰條件下反應(yīng)，得到化合物55
鹽酸脫Boc后，上三氟乙?；玫交衔?6
二氧化鉑還原吡啶環(huán)得到化合物57
上Boc脫三氟乙酰基得到化合物59
和化合物60進(jìn)行?；玫交衔?2
手性拆分得到單一構(gòu)型
最后脫Boc可得API
（接近最后步驟拆分，多次輪換保護(hù)基，不是工藝的理想選擇）
大多數(shù)路線(xiàn)都是采用共性化合物49為其中一個(gè)底物，下述路線(xiàn)，則是構(gòu)建四元環(huán)策略
(S)-2-pipecolic acid為底物，經(jīng)四步反應(yīng)得到化合物61
分別是制備酰氯，引入氰基，氰基酯化和上Boc
甲醇鈉條件下，和硝基甲烷作用，得到化合物62
硼氫化鈉還原硝基得到化合物63
關(guān)四元環(huán)得到化合物47
最后和上述化合物40進(jìn)行酸胺縮合得到API
