背景及概述[1][2]
糖尿病是危害人類健康的慢性病之一，藥物是治療糖尿病主要措施。在選擇治療糖尿病的藥物時，應綜合考慮藥物的效果、安全性、使用的方便性、依從性和費用，目前糖尿病需要終身服藥，而每種口服藥物都會伴隨有不良反應，因此如何為2型糖尿病患者選擇合適藥物，是糖尿病臨床醫(yī)生直接面臨的問題。中國成人2型糖尿病發(fā)生的病理生理特點與歐美國家存在差異，胰島B細胞分泌功能下降比胰島素敏感性降低更明顯，且糖尿病腎病發(fā)生率更高。
因此根據(jù)中國2型糖尿病患者自身特點，進行合理的降糖治療，努力控制其他多種血管病變危險因素，降低血管并發(fā)癥風險和提高患者生活質(zhì)量是目前亟需解決的問題。盡管隨著糖尿病防治進展，新降糖藥物不斷問世，而多數(shù)權(quán)威指南仍將胰島素促泌劑作為成人2型糖尿病治療的一線藥物。
瑞格列奈作為格列奈類胰島素促泌劑，具有起效較快、作用持續(xù)時間短的胰島素促泌劑，且顯著降低糖化血紅蛋白水平。有研究表明，瑞格列奈對新診斷2型糖尿病患者整體血糖、餐后血糖及糖化血紅蛋白水平都能起到良好的控制作用，可以恢復胰島素的早時相分泌，同時在治療后HOMA—B上升，HOMA—IR下降，提示胰腺B細胞分泌功能和周圍組織胰島素抵抗的改善，同時發(fā)生低血糖概率減低。
雖然單一使用瑞格列奈。低血糖等不良反應發(fā)生率較低，但是若聯(lián)用多種藥物，比如降脂藥物、抗菌藥物等，就可能導致瑞格列奈類藥物不良反應的發(fā)生。這可能與聯(lián)用藥物對瑞格列奈的藥效學影響和患者對藥物代謝通道的遺傳多態(tài)性有關(guān)。深入探討瑞格列奈相關(guān)的藥動學、藥效學差異以及與其他藥物的相互作用，對明確藥物作用機制，指導臨床合理用藥以及發(fā)現(xiàn)新的藥物作用靶點都有一定積極意義。
藥理作用[1]
胰島素促泌劑是磺脲藥物受體(SUR)的配體，SUR是胰島13細胞上的的受體一效應器系統(tǒng)，由配體結(jié)合亞單位(SUR1)和成孔的K通道亞單位(KirI5.2)構(gòu)成。KiI15.2在細胞膜形成鉀離子通道，SUR1則是通道發(fā)揮功能所必需的。瑞格列奈就是通過與SUR受體結(jié)合發(fā)揮作用，產(chǎn)生促胰島素分泌作用。
1）瑞格列奈與SUR1受體相互作用
促胰島素分泌的配體(如磺脲類或者格列奈類藥物)和SUR1蛋白發(fā)揮相互作用而導致KATP通道關(guān)閉，細胞膜去極化.細胞外鈣離子通過L一型電壓依賴型鈣通道進入細胞內(nèi)，細胞內(nèi)游離Ca離子濃度升高，促進含胰島素的分泌顆粒的胞吐作用。瑞格列奈在體內(nèi)和體外均是通過阻斷胰島13細胞的K冊通道發(fā)揮類似磺脲類藥物的活性，瑞格列奈S一異構(gòu)體的羧基和氨基可與SUR1兩個位點結(jié)合。研究證實。瑞格列奈對SUR1受體上的磺脲類結(jié)合位點呈競爭性結(jié)合，并且能夠快速解離，呈現(xiàn)“快開快閉”的形式翻。這可能是瑞格列奈等格列奈類藥物與磺脲類藥物藥效學差異的可能原因之一。
2）瑞格列奈與13細胞KIP通道的相互作用
瑞格列奈等藥物配體與SUR1結(jié)合后，13細胞刺激分泌偶聯(lián)蛋白，并且引起KATP通道的關(guān)閉(Kir6.2通道)，減少l(+內(nèi)流使細胞膜去極化。通過膜片鉗技術(shù)測定KATP通道的活動表明：瑞格列奈關(guān)閉K通道的作用強度和格列美脲相似，強于其他磺脲類藥物網(wǎng)。提示其促胰島素分泌作用較磺脲類藥物短，呈現(xiàn)“快開快閉”的特性。且瑞格列奈不會在其對B細胞通道的作用之外獨立地刺激胰島素的釋放(磺脲類藥物具有不依賴K冊通道的促胰島素分泌作用)，也不會阻止胰島素的生物合成。
適應癥[3]
用于飲食控制及運動鍛煉不能有效控制高血糖的2型糖尿病。
藥代動力學[1]
1）吸收
格列奈類藥物口服后均能快速吸收，0～30min起效，達峰時間為0.5～1.0h，半衰期(t)為1h，表觀分布容積(d)約為0-4lag，平均生物利用度約為60％。研究表明：餐前15min可使瑞格列奈血藥峰濃度下降20％，藥時曲線下面積下降12％，對瑞格列奈的吸收影響較小圈。
2）分布
格列奈類藥物大部分與血漿蛋白結(jié)合，蛋白結(jié)合率為97％～99％。在體循環(huán)中，瑞格列奈與血漿白蛋白廣泛結(jié)合，且不依賴于血漿濃度。健康志愿者口服后穩(wěn)態(tài)分布容積為31L，藥物清除率(CL)為38。
3）代謝
瑞格列奈代謝主要是由有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽1B1(OATP1B1)和肝細胞微粒酶系共同完成的。OATPIB1是位于肝細胞基底膜上的轉(zhuǎn)運體，負責膽汁酸、膽紅素、葡萄糖醛酸等的轉(zhuǎn)運，也是格列奈類藥物的重要的轉(zhuǎn)運蛋白。因此，影OATP1B1的活性及表達也可以影響瑞格列奈藥物濃度.進而影響藥物療效。體外研究表明，瑞格列奈主要通過細胞色素P450酶中的2C8和3A4代謝，主要以原型通過肝細胞色素P450酶系代謝圈。在健康受試者中的臨床研究數(shù)據(jù)表明，CYP2C8在瑞格列奈的代謝中起主要作用，但如果CYP2C8受到抑制，CYP3A4作用就會相對增強。因此，瑞格列奈的代謝和清除可能會由于細胞色素P450的抑制或誘導作用而發(fā)生改變。
4）排泄
瑞格列奈代謝產(chǎn)物絕大部分經(jīng)過膽汁進入消化道由糞便排出，其余部分(<8％)經(jīng)由腎排泄，僅0.1％以原型排出，因此.輕度腎功能不全患者也可以使用。一般4～6h體內(nèi)藥物幾乎就完全清除出體外，重復給藥一般不會出現(xiàn)蓄積作用。
用法用量[4]
本品在餐前15分鐘內(nèi)服用，每次0.5mg?？筛鶕?jù)血糖情況，一周或每兩周進行的調(diào)整。日劑量不得超過16mg。使用其他降糖藥的患者可直接改用本品，推薦起始劑量為每次0.5mg，也可根據(jù)病情及血糖測定情況加大起始劑量。與二甲雙胍合用，則應適當減少本品的劑量。
注意事項[3]
?對本品過敏的患者；1型糖尿病患者；伴隨或不伴昏迷的糖尿病酮癥酸中毒患者；妊娠、哺乳期婦女；8歲以下兒童及75歲以上的患者；嚴重腎功能或肝功能不全的患者；以及與CYP3A4抑制劑或誘導劑合并治療等禁用。腎功能不全者慎用。
②可出現(xiàn)低血糖、視覺異常、胃腸道反應、肝酶升高、皮膚過敏反應等不良反應。
③體弱及營養(yǎng)不良的患者，應謹慎調(diào)整劑量。
④本品與二甲雙胍合用會增加發(fā)生低血糖的危險性。如果合并用藥后仍發(fā)生持續(xù)高血糖，則不宜繼續(xù)口服降糖藥控制血糖，而需改用胰島素治療。
⑤在發(fā)生應激反應時，如發(fā)熱、外傷、感染或手術(shù)，可能會出現(xiàn)顯著高血糖。
⑥單胺氧化酶抑制劑，非選擇性β受體阻滯劑，ACE抑制劑，非甾體抗炎藥，水楊酸鹽，奧曲肽，酒精及促合成代謝的激素等可增強本品的降血糖作用。
⑦口服避孕藥，噻嗪類藥物，皮質(zhì)激素，達那唑，甲狀腺激素和擬交感神經(jīng)藥可減弱本藥的降血糖作用。
⑧不進餐不服藥，同時避免開車時發(fā)生低血糖。
藥物相互作用[5]
1.下列藥物可增強瑞格列奈的降血糖作用：單胺氧化酶抑制劑、非選擇性β受體阻滯劑、ACE抑制劑、非甾體抗炎藥、水楊酸鹽、奧曲肽、酒精以及促合成代謝的激素。
2.下列藥物可減弱瑞格列奈的降血糖作用：口服避孕藥、噻嗪類藥、皮質(zhì)激素、達那唑、甲狀腺激素和擬交感神經(jīng)藥。
3.體外研究結(jié)果顯示瑞格列奈主要由CYP3A4誘導劑代謝，所以，CYP3A4抑制劑如酮康唑、伊曲康唑、紅霉素、氟康唑、米比法地爾可能升高瑞格列奈血藥濃度。而能誘導CYP3A4的化合物如利福平或苯妥英可能降低瑞格列奈血藥濃度。因不了解其誘導或抑止的程度，應禁忌上述藥物與瑞格列奈合用。
制備[6]
1）鹽解：將瑞格胺鹽5(160.0g，0.37mo1)、250mL水和750mL乙酸乙酯加入到反應瓶中，攪拌降溫。當料液溫度<10℃時，滴加10％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至9～10，滴加過程中控制溫度<10oC。滴加完畢，保溫攪拌60min。攪拌結(jié)束后進行分液，收集有機相，水相用1500mL乙酸乙酯提取1次，合并有機相，有機相用飽和食鹽水1500mL洗滌1次，分液，將有機相減壓蒸出乙酸乙酯，得到化合物4(一3一甲基一1一[2一(1一哌啶基)一苯基1-丁胺(83.6g，0.34mo1)，收率為92％。
2）縮合反應：將瑞格酸3(100.0g，0.39mo1)、450mL乙酸乙酯投人到反應瓶內(nèi)已加熱的化合物4中，完全溶解后加人特戊酰氯(73.5g0.610mo1)，繼續(xù)加熱升溫至回流，回流反應5h。攪拌降溫，當料液溫度<0℃時，開始滴加瑞格胺84.6g(用200mL乙酸乙酯稀釋)，滴加過程中控制溫度≤5℃，滴加完畢后，開始滴加59.8g特戊酰氯三乙胺，繼續(xù)保溫攪拌2h。
HPLC檢測瑞格酸殘留<0.5％，加入純化水600mL，攪拌反應45min，分液，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(400mL×3次)，再用冷飽和食鹽水洗滌(400mL×3次)。收集有機相。減壓蒸出乙酸乙酯，當濃縮瓶內(nèi)有固體析出時，蒸餾結(jié)束。加入正庚烷216mL、乙酸乙酯54mL，全部溶解后，攪拌結(jié)晶2h抽濾，并用(30mL×3次)正庚烷洗滌濾餅。50℃減壓干燥得到化合物2一乙氧基一4一{2一{[(1s)一3一甲基一1一[2一(1一哌啶基)苯基]丁基]氨基}一2一氧代乙基}苯甲酸乙酯(132.6g，0.28mo1)，收率為82％，HPLC純度為98.7％。
3）水解反應：將化合物2(120.0g，0.25mo1)，1000mL無水乙醇加入到反應瓶中，加熱使中間體溶解，料液溫度升至50℃后，開始滴加1mol／L氫氧化鈉溶液440mL滴加結(jié)束后繼續(xù)升溫至60~C以上，60～65℃之間保溫攪拌2h。采用TLC進行檢測(展開劑為乙酸乙酯：石油醚=3：1)。檢測結(jié)束后，將料液降溫至40℃，開始滴加10％鹽酸溶液，調(diào)pH為5，之后將料液緩慢降溫至0℃，降溫攪拌2h，抽濾，并用冷純化水(150mL×3次)洗滌濾餅，稱量濕品重，記錄。將濕品碾碎后放人烘箱內(nèi)60℃減壓干燥過夜。稱量得到瑞格列奈粗品1(105.6g，0.23mo1)，收率為92％。
4）重結(jié)晶：將105.0g瑞格列奈粗品、1850mL無水乙醇、1600mL純化水加人反應瓶中，加熱，待粗品全部溶解后加入10g活性炭，繼續(xù)加熱至回流反應30min?；亓鹘Y(jié)束后，熱濾，室溫慢攪析晶，并用5℃純化水(250mL×3次)洗滌濾餅，將濕品人烘箱內(nèi)60℃減壓干燥過夜稱量，干品重為94.8g，收率為90％，HPLC純度為99.8％，熔點為127.8～128.5℃。
主要參考資料
[1] 瑞格列奈藥效學研究進展
[2] 瑞格列奈在2型糖尿病中臨床應用
[3] 臨床用藥速查手冊
[4] 醫(yī)師案頭用藥參
[5] 新編臨床藥物學
[6] 瑞格列奈的合成