背景及概述[1][2]
替勃龍(tibolone)是一種組織選擇性雌激素活性調(diào)節(jié)劑(STEARs)，為一種人工合成的類固醇激素。替勃龍本身激素活性很弱，主要依賴于組織局部酶的活性和組織的特異性代謝機(jī)制，在不同組織發(fā)揮不同的效應(yīng)?，F(xiàn)I臨床主要應(yīng)用于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女緩解血管舒縮癥狀、改善泌尿生殖道萎縮癥狀、預(yù)防骨質(zhì)丟失及降低骨折的發(fā)生率以及提高生命相關(guān)質(zhì)量等方面。替勃龍能夠穩(wěn)定婦女在更年期卵巢功能衰退后的下丘腦-垂體系統(tǒng)。這一中樞作用是來(lái)自替勃龍所具有的多種激素特性的綜合結(jié)果，例如雌激素活性、孕激素活性及弱雄激素活性，這些特性將由下述各種效應(yīng)所證實(shí)：替勃龍?jiān)诿刻炜诜?.5毫克劑量時(shí)，能夠抑制絕經(jīng)后婦女的促性腺激素水平和抑制生育期婦女的排卵。
應(yīng)用[3]
本品為一仿性腺激素，與性激素受體結(jié)合后發(fā)揮仿性腺激素作用，能穩(wěn)定婦女在更年期卵巢功能衰退后的下丘腦-垂體系統(tǒng)。這一中樞作用是因?yàn)楸舅幘哂卸喾N激素(雌激素、孕激素活性及弱雄激素活性)特性的綜合結(jié)果。①抑制絕經(jīng)后婦女的促性腺激素水平和抑制生育期婦女的排卵，對(duì)陰道黏膜有刺激作用。②抑制絕經(jīng)后婦女骨鈣丟失的作用。③對(duì)各種絕經(jīng)后癥狀均有治療作用，對(duì)子宮內(nèi)膜無(wú)影響，不引起撤退性出血，能顯著改善情緒和提高性欲。
適應(yīng)癥[3]
用于雌激素低下婦女的雌激素替代治療法。
用法用量[3]
片劑：2.5 mg。
口服，每日1次，一次1.25～ 2.5mg。
藥代動(dòng)力學(xué)[3]
口服1.5～ 4小時(shí)達(dá)血藥濃度峰值，T1/2 為45小時(shí)，本藥在肝內(nèi)代謝，轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物由糞、尿中排出。其中一些代謝產(chǎn)物可能具有生物活性。
不良反應(yīng)[3]
突破性子宮出血；②體重增加；③偶有水腫；④有輕度降低HDL作用。
藥物相互作用[3]
酶誘導(dǎo)物能加速7-甲基異炔諾酮的代謝，從而降低其活性。
制備[5]
以3-甲氧基-7α-甲基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17β-羥基為起始原料經(jīng)鋰胺還原、草酸水解、縮酮化得3，3-二甲氧基-7α-甲基雌甾-5(10)-烯-17β-羥基(化合物4)，然后用溫和的氧化劑重鉻酸吡啶鹽氧化、炔化、再水解得目的產(chǎn)物。
1）7 α-甲基雌甾-5(10)-烯-17β-羥基-3-酮的制備
將1.1 g(8.72 mmol)草酸，24 mL 水投入250 mL四口反應(yīng)瓶中攪拌溶解。在反應(yīng)混合物中加入1.0g(3.31 mmol)化合物2 溶于70 mL 甲醇的溶液。于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1.0 h。反應(yīng)畢，在攪拌下傾入冰水中析晶，析出化合物2。稍靜置過(guò)濾，水洗至中性。固體物于50 ℃烘干得0.8 g (2.78 mmol)，收率為84.5 %，HPLC 歸一法純度為87 %。色譜條件：檢測(cè)波長(zhǎng)210 nm：流動(dòng)相：甲醇-水(85∶15)，mp ：127.0 ～128.5 ℃。
2）3，3-二甲氧基-7 α-甲基雌甾-5(10)-烯-17β-羥基(4)的制備
向裝有氯化鈣干燥管的100 mL 三口反應(yīng)瓶中加入2.0 g(6.94 mmol)化合物3 和36 mL 無(wú)水甲醇，稍加熱助溶。溶解澄清后投入干燥的1.3 g 丙二酸，在20 ～ 25 ℃攪拌反應(yīng)24 h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)物降溫至5 ℃左右，加入飽和的碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH 7。用二氯甲烷萃取，水洗有機(jī)層3 次。分去水層，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑，濃縮至干得化合物4 的粗品2.2 g(6.59 mmol)，收率為95 %，HPLC 歸一法純度為88 %。
3）3，3-二甲氧基-7 α-甲基雌甾-5(10)-烯-17-酮(4)的制備
向250 mL 四口瓶中投入3.4 g 重鉻酸吡啶鹽，攪拌0.5 h。通N2，將反應(yīng)物冷卻至5 ℃左右，于10min 內(nèi)傾入1.0 g(2.99 mmol)化合物4 溶于50 mL 二氯甲烷的溶液。撤冷浴，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)18.0 h。反應(yīng)畢，濾除氧化劑回收。用10 %的氫氧化鈉溶液洗滌4 次，飽和鹽水洗滌至pH 7。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮出固體，晾干得0.95 g(2.86mmol)化合物5 的粗品。收率為95.6 %。用乙醇重結(jié)晶得0.6g 化合物5 的精品。歸一法純度為95 %以上。mp ：125.0 ～ 127.0 ℃。
4）3，3-二甲氧基-7α-甲基雌甾-5(10)-烯-17 β-羥-17α-乙炔基(6)的制備
將25 mL 乙二胺投入100 mL 的四口反應(yīng)瓶中，用N2置換瓶?jī)?nèi)空氣。向反應(yīng)瓶中加入已剪成細(xì)絲狀的1.0 g 鋰，攪拌使之溶解。溶解完畢呈深藍(lán)色。通入乙炔氣體，于90 ℃反應(yīng)15 min，80 ℃反應(yīng)30min。然后降溫并繼續(xù)通乙炔氣體使體系為透明褐色溶液。當(dāng)溫度降至32 ～ 35 ℃時(shí)，滴加1.4 g(4.22mmol)化合物5 的四氫呋喃溶液。保溫滴加0.5 h。滴畢，繼續(xù)通乙炔氣2.0 h。反應(yīng)畢，將混合物傾入水中，用90 mL 二氯甲烷萃取3 次。合并有機(jī)層，水洗有機(jī)層至pH 7。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸去二氯甲烷得油狀物。加入環(huán)已烷，用化鋁脫色2.0 h。脫色畢，濾除氧化鋁，減壓蒸去溶劑得1.4g(13.9 mmol)化合物6 的粗品。收率為92.8 %。HPLC 歸一法純度為92 %。將粗品用異丙醚重結(jié)晶得分析純樣品，mp ：141 ～ 143 ℃。
5）替勃龍的制備
將1.0 g(2.79 mmol)化合物6 和33 mL 乙醇投入100 mL 反應(yīng)瓶中，再緩緩加入1.3 g 草酸溶于5.5mL 水的溶液。于室溫反應(yīng)2.0 h。反應(yīng)畢，將瓶?jī)?nèi)混合物于攪拌下傾入37.5 mL 5 %碳酸氫鈉溶液，向上述混合物中加入80 mL 水。靜置0.5 h，過(guò)濾。濾餅洗至中性，出料晾干。將粗品用15 g 硅膠進(jìn)行色譜過(guò)柱，用含痕量吡啶的乙酸乙酯為洗脫劑，接收含產(chǎn)品純度大于99.5 %洗脫液。控制浴溫低于35 ℃濃縮洗脫液至干，得0.6 g 替勃龍。收率為68.7 %。mp ：166 ～ 168 ℃。
主要參考資料
[1] CN200910241388.3 一種替勃龍口腔崩解片及其制備方法
[2] 替勃龍臨床應(yīng)用研究進(jìn)展
[3] 口腔臨床藥物手冊(cè)
[4] 醫(yī)院常用藥品處方集
[5] 替勃龍的合成工藝改進(jìn)