背景技術(shù)

醋酸亮丙瑞林（Leuprorelin Acetate)是強(qiáng)效促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑 (GnRHa)，可刺激垂體分泌促性腺激素，誘發(fā)生殖器官生成類(lèi)固醇。臨床上用于子宮內(nèi)膜異 位癥、子宮肌瘤，中樞性性早熟，前列腺癌。注射用醋酸亮丙瑞林微球，是將醋酸亮丙瑞林使 用高分子物質(zhì)包埋制成微球，使微球中的醋酸亮丙瑞林緩慢釋放，從而達(dá)到治療作用，尤其適用于終生用藥的患者，如前列腺癌患者。由于微球制劑制備工藝具有高技術(shù)含量特點(diǎn)，微球所用的包埋材料PLGA型號(hào)種類(lèi)多，國(guó)內(nèi)對(duì)微球的研究尚處于起步階段。目前國(guó)內(nèi)獲得批準(zhǔn)生產(chǎn)的醋酸亮丙瑞林微球只有釋放為一個(gè)月的產(chǎn)品，釋放為三個(gè)月的長(zhǎng)效醋酸亮丙瑞林 微球還沒(méi)有國(guó)內(nèi)相關(guān)單位研究。

制備方法

本發(fā)明的目的在于提供一種長(zhǎng)效醋酸亮丙瑞林微球及其制備方法。

微球原料：

醋酸亮丙瑞林 11. 25重量份

乙交脂丙交脂共聚物80~350重量份

甘露醇 1~5重量份

明膠 1~2重量份；

微球原料優(yōu)選：

醋酸亮丙瑞林 11. 25重量份

乙交脂丙交脂共聚物85重量份

甘露醇 4重量份

明膠 1重量份；

醋酸亮丙瑞林 11. 25重量份

乙交脂丙交脂共聚物300重量份

甘露醇 2重量份

明膠 1.5重量份；

醋酸亮丙瑞林 11. 25重量份

乙交脂丙交脂共聚物215重量份

甘露醇 3重量份

明膠 1.5重量份。

本發(fā)明微球制備方法：

(1)配液

稱(chēng)取處方量的明膠，加入約50~60°C水，制成濃度13-16%明膠水溶液，稱(chēng)取配方 量的醋酸亮丙瑞林溶解于明膠水溶液中，制成質(zhì)量濃度為16. 7%~25. 0%的亮丙瑞林明 膠溶液，備用；

稱(chēng)取配方量的乙交脂丙交脂共聚物，溶于二氯甲烷配制成質(zhì)量濃度為18~25% 的溶液，備用；

稱(chēng)取配方量的甘露醇，加水溶解，制成質(zhì)量濃度為5. 0%的甘露醇溶液備用；

稱(chēng)取聚乙稀醇，加水，于80°C~90°C配制濃度為0. 5%~1. 5%的水溶液，備用；

(2)乳化：將上述乙交脂丙交脂共聚物溶液加入至所述醋酸亮丙瑞林溶液中，振 蕩乳化，制備成W1/0相產(chǎn)物，并于12~18°C水浴冷卻；

 (3)均質(zhì)：將所述W1/0相產(chǎn)物注射入所述聚乙烯醇溶液中均質(zhì)處理，制成合適粒 度范圍的微球；

(4)溶劑蒸發(fā)：將均質(zhì)后的藥液中含有的二氯甲烷去除；

(5)微球收集：將去除二氯甲烷后的藥液進(jìn)行冷凍離心，并抽濾棄去溶液，即得所 述微球。

(6)凍干：對(duì)收集的所述微球進(jìn)行冷凍干燥的步驟。

本發(fā)明所述原料乙交脂丙交脂共聚物（PLGA)的分子量為20000~100000,粘度： 0. 2~0. 8 ;優(yōu)選分子量為分子量為40000~80000。本發(fā)明所述步驟（1)的配液濃度優(yōu)選： [0034] 稱(chēng)取明膠，溶于熱水中，稱(chēng)取配方量的醋酸亮丙瑞林溶解于明膠水溶液中，制成質(zhì) 量濃度為18%，20%，21 %或24%的溶液，備用；

稱(chēng)取配方量的乙交脂丙交脂共聚物，溶于二氯甲烷配制成質(zhì)量濃度為21 %，24%， 27 %或29 %的溶液，備用；

稱(chēng)取配方量的甘露醇，加水溶解，制成質(zhì)量濃度為8%或9%的甘露醇溶液備用；

稱(chēng)取聚乙烯醇加水，于80°C~90°C配制濃度為0. 8%或1 %的水溶液，備用。

本發(fā)明所述步驟（2)乳化過(guò)程中的水浴冷卻溫度優(yōu)選13°C，15°C或17°C。

本發(fā)明所述冷凍干燥的步驟可以是：

a、將擱板預(yù)凍至-30°c后，產(chǎn)品進(jìn)箱；并繼續(xù)保持板溫-30°c至產(chǎn)品完全凍結(jié)；

b、控制板溫以0. 5~2°C /小時(shí)的升溫速度升溫至-20°C，當(dāng)達(dá)到-20°C后開(kāi)始抽 真空，進(jìn)行冷凍干燥，凍干時(shí)間約24~48小時(shí)。