背景及概述[1]

醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin/Leuprolideacetate，LA)是視丘下部所產生的黃體生成激素釋放激素(LHRH，或稱促性腺激素釋放激素，GnRH)的高活性類似物(LHRH-A，GnRHA)，為合成的兩端封閉的水溶性九肽，其氨基酸序列為5-氧代-L-脯氨酰-L-組氨酰-L-色氨酰-L-絲氨酰-L-酪氨酰-D-亮氨酰-L-亮氨酰-L-精氨酰-N-乙基-L-脯氨酰胺單醋酸鹽，分子量為1269.47，在水、乙醇和丙二醇中可溶解，pKa6.9?？梢源碳ご贵w分泌促性腺激素，誘發(fā)生殖器官生成類固醇。長期大量使用會抑制垂體分泌促性腺激素及睪丸或卵巢甾類的生成，可治療或緩解多種性激素依賴性疾病如前列腺癌、宮內膜異位癥、子宮肌瘤、性早熟等。

藥效學[2]

本品是促性腺素釋放激素(LHRH，一種十肽)的九肽合成類似物。LHRH是由下丘腦產生，它能促使垂體前吸釋放促性腺激素及卵泡刺激素(FSH)和黃體生成激素(LH)。本品因結構類似LHRH，作用于垂體前葉后也具有促使FSH、LH的釋放功能，從而提高睪丸酮和二氫睪丸酮的血清濃度。但在應用本品約1周后，有活性的受體數目就會減少，促性腺激素的分泌也會減少。在2～4周后，睪丸酮和二氫睪丸酮的濃度可降至去勢水平。當停藥后，促性腺激素和雄激素可回升至正常濃度。

臨床應用[1]

1.LA用于治療前列腺癌

LA用于前列腺癌在首次給藥的初期，可一過性地促進LH(luteinizinghormone，黃體生成素)、T(testosterone，睪酮)的分泌，從而抑制前列腺腫瘤的增殖。隨后通過負反饋效應引起睪酮急劇下降，可達到去勢水平。我國最早使用的該類藥物是抑那通，劑量為3.75mg，每4周一次皮下注射，血液中的藥物濃度在給藥后1～2天達到峰值，大約4周維持在一定值，其原形藥物在血中沒有蓄積性。李炎唐等報告，LHRH-A用于治療前列腺癌去勢后復發(fā)轉移的患者，大部分可獲得明顯的效果。對緩釋6個月的LA皮下儲庫制劑LA-2528進行了安全性、有效性和藥動學研究，結果表明，該制劑能夠持續(xù)將血漿睪酮濃度維持在安全有效的水平，血漿睪酮濃度達到去勢水平(50ng•dL-1)。LA可以單獨作為治療前列腺癌應用，也可與放射療法配合使用，以增加放射性療法的治療效果。

2.LA用于治療子宮內膜異位癥

LA用于子宮內膜異位癥，其原理是由于LA與垂體GnHR受體親和力強，且對肽酶分解的感受性低，短期應用會刺激垂體分泌促性腺激素，使卵泡激素(FSH)、黃體生成素(LH)及雌二醇(E2)呈一過性增加，但長期連續(xù)應用則垂體的GnRH受體被耗盡，FSH、LH水平下降，最終造成體內低雌激素狀態(tài)，引起內膜的蛻化和萎縮，緩解癥狀。用長效LHRH-A治療子宮內膜異位癥獲得令人滿意的效果。近年有研究表明Gn-HR-A對子宮內膜組織有直接抑制作用，研究結果表明，亮丙瑞林可提高子宮內膜細胞的凋亡指數，降低其增殖。另外有研究表明，LHRH-A類藥物可以使在位內膜細胞凋亡，并降低組織白介素-1β(IL-1β)和血管內皮生長因子(VEGF)的含量。LA能夠緩解子宮內膜異位癥產生的疼痛，但預后效果并不理想，停藥后易癥狀反彈，所以臨床不推薦長期使用。由于長期使用LA會導致骨丟失，美國FDA規(guī)定GnRH-A用于內異癥的治療不能超過6個月。為了減少使用LA的副作用，可以將LA與雌、孕激素同時使用，使患者體內雌激素水平達到所謂的“窗口劑量”，可限度地減輕雌激素水平降低帶來的負面影響，稱為“反加療法”。

3.LA用于治療中樞性性早熟

中樞性性早熟是由于下丘腦-垂體-性腺軸功能過早啟動，LHRH脈沖分泌引起的。LA通過抑制垂體的作用，減少性激素分泌。注射后短期內可引起黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的一過性升高，后期則導致垂體敏感性下降，LH和FSH也相應下降。臨床推薦小劑量短期使用。

4.LA用于治療子宮肌瘤

在乳房、卵巢及子宮內膜發(fā)現LHRH受體，并認為LHRH-A可能對癌瘤有直接抑制作用。LA可能會減少內源性雌激素濃度，減少蛋白質合成，使相關組織發(fā)生萎縮，導致核酸失活，引起腫瘤及子宮縮小，緩解發(fā)胖、痛經、不育及子宮平滑肌瘤癥狀，減少子宮大量出血。

5.LA用于輔助治療乳腺癌

研究采用LA輔助治療激素受體和淋巴結雙陽性的圍絕經期前乳腺癌患者，結果表明，采用LA緩釋劑3個月輔助治療受體陽性的圍絕經期前婦女與采用CMF方案(環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤、5-氟脲嘧啶的聯合用藥)治療有相同的療效。因此，3個月緩釋劑LA可以作為一種副作用較少的替代化學療法。

6.LA用于治療老年癡呆癥

第10屆阿爾茨海默病國際研討會上有消息稱，亮丙瑞林、免疫療法，或可改善阿爾茨海默病患者癥狀。臨床醫(yī)生注意到，部分同時患有阿爾茨海默病和前列腺癌的男性病人，在使用亮丙瑞林的過程中認知能力有所改善。新近的研究表明，亮丙瑞林也具有降低小鼠β-淀粉樣蛋白水平的作用。Voyager制藥公司開展的亮丙瑞林人體試驗的初步結果顯示，亮丙瑞林可以幫助部分病人維持自理能力將近1年。但是VoyagerPharmaceutical公司稱，LA用于治療老年癡呆癥的II期試驗沒有達到所有目標，但該制藥商仍計劃完成III期試驗，以期結果有所改進。這些試驗旨在證明這種以LA為基礎的藥物能阻止老年癡呆癥患者的認知衰退。

用法與用量[2]

皮下注射，通常每日1次，一次1mg。

不良反應[2]

治療剛開始時可見骨痛加重，血尿、尿道梗阻、下肢乏力等暫時性癥狀，在繼續(xù)治療1～2周后即可改善。另外還可見陣發(fā)性發(fā)熱、眩暈、視覺障礙，抑郁、惡心、嘔吐、腹瀉、心悸、盜汗、脫發(fā)、陽痿、性欲下降，注射局部可出現輕微短暫的紅斑、刺痛、瘙癢、腫脹硬結。

注意事項[2]

乙醇可加強本品作用，治療過程中不宜飲酒，以免不易控制不良反應發(fā)生。在治療過程第1周應盡可能住院進行監(jiān)護，選有經驗的醫(yī)師指導用藥，以防出現嚴重神經并發(fā)癥、尿道梗阻等。注射部位應經常變換。

主要參考資料

醋酸亮丙瑞林的臨床應用和制劑研究進展

實用處方及非處方藥物大全

CN201010610915.6 制備醋酸亮丙瑞林的方法、產品及用途