背景技術

近年來，雖然新型麻醉劑層出不窮，劑型也千變萬化，但最為安全的麻醉藥仍是使 用多年的老藥。這些老藥的副作用早已經在多年的臨床實踐中被人們所了解掌握，實際使 用時的安全性比同類新藥要高。

利多卡因是一種經多年臨床應用的麻醉劑，于1934年由Lofgren首先合成，并用 作局部麻醉劑。50年代開始用于治療手術過程中出現(xiàn)的室性心律失常。由于此藥具有安全 有效、作用快、消失快等優(yōu)點，目前已廣泛用于治療各種原因所引起的室性心律失常。此外， 本品做為酰胺類局麻藥及抗心律失常藥，其麻醉作用比普魯卡因強2倍。

目前國內外對利多卡因的研究主要集中在制劑方面，如鹽酸利多卡因注射液、復 方利多卡因乳膏、利多卡因凝膠等。但是，利多卡因的合成方法卻仍然延續(xù)著傳統(tǒng)工藝方 法：首先，采用冰醋酸做溶劑、酸鈉為堿性催化劑，將2，6_ 二甲基苯胺與氯乙酰氯在45°C溫 度下反應，產物經冷凍析出，水洗抽濾后烘干，從而制得中間體——氯乙酰-2，6- 二甲基苯 胺，其收率約在67%左右；然后，采用甲苯做溶劑，使中間體氯乙酰-2，6-二甲基苯胺與二 乙胺回流反應，濾液用3mol/L鹽酸萃取，然后加入6mol/L KOH溶液，再用戊烷萃取堿液，最 后蒸除戊烷得到固體產物利多卡因。

但是，上述傳統(tǒng)方法的收率較低，成本較高，且反應過程中使用的甲苯會對環(huán)境造 成不良影響。因此，如何提高利多卡因的產品收率，降低成本，將其工藝向綠色環(huán)保化學方 向靠近，就成了當前迫切需要解決的問題。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于提供一種制備利多卡因的方法，該方法利用丙酮為溶劑、碳酸 鹽為催化劑，提高了收率，且溶劑可回收，對環(huán)境友好。

為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明的制備利多卡因的方法，先以2，6_ 二甲基苯胺及 氯乙酰氯為原料制得中間體氯乙酰-2，6_ 二甲基苯胺，然后使生成的中間體與二乙胺反應 制得利多卡因，其特征在于，反應過程中使用丙酮為溶劑、碳酸鹽為催化劑。

所述碳酸鹽為碳酸鉀或碳酸鈉。

本發(fā)明的制備方法，其可以為兩步法，包括如下步驟：

1)將2，6_ 二甲基苯胺溶于丙酮中，然后加入碳酸鹽，攪拌均勻后滴加氯乙酰氯， 20?35°C (室溫）下攪拌反應池；反應完成后過濾，濾餅用水洗滌至濾液呈中性后，干燥， 制得中間體氯乙酰-2，6- 二甲基苯胺，收率約在94 %左右；

2)將步驟1)制得的中間體溶于丙酮中，然后加入碳酸鹽，攪拌均勻后滴加二乙 胺，回流反應他；反應完成后過濾，濾液經減壓蒸除溶劑后重結晶、干燥，制得利多卡因。

其中，步驟1)中2，6_ 二甲基苯胺、氯乙酰氯及碳酸鹽的摩爾比為1 ： 1.2?1.7 ： 1. 3 ?2.0，優(yōu)選為 1 ： 1.5 ： 1.6。

步驟2)中中間體氯乙酰-2，6-二甲基苯胺、二乙胺與碳酸鹽的摩爾比為 1 ： 1.5 ?2. 5 ： 1. 2 ?2.0，優(yōu)選為 1 ： 2 ： 1. 5。

此外，本發(fā)明的制備方法，由于兩步反應中均以丙酮為溶劑、碳酸鹽為催化劑，因 此可以在兩步法的基礎上對反應過程進一步優(yōu)化，即生成的中間體不必經過后處理，通過 一鍋法制備利多卡因。

所述一鍋法包括如下步驟：將2，6_ 二甲基苯胺溶于丙酮中，然后加入碳酸鹽，攪 拌均勻后，滴加氯乙酰氯，20?35°C (室溫）下反應池；反應完成后，不經過處理，直接滴 加二乙胺，回流反應8h，反應完成后過濾，濾液經減壓蒸除溶劑后重結晶、干燥，制得利多卡 因。

其中，所述2，6_ 二甲基苯胺、氯乙酰氯、二乙胺及碳酸鹽的摩爾比為1 ： 1.2? 1.7 ： 1.5 ?2. 5 ： 2. 5 ?3. 5，優(yōu)選為 1 ： 1. 5 ： 2 ： 2. 5。

此外，本發(fā)明的制備方法，采用TLC監(jiān)測反應進度，TLC的展開劑為石油醚：乙酸 乙酯(V/V) =3:1。

本發(fā)明的優(yōu)點在于，本發(fā)明的制備利多卡因的方法合成工藝簡單，不需要中間體 后處理中先酸洗再堿洗的繁雜步驟，避免了不必要的損失，因此本發(fā)明方法制得的中間體 及利多卡因的收率均較高，且制得的利多卡因純度好，達到99%以上，具有良好的工業(yè)應用 前景；此外，本發(fā)明方法使用丙酮做溶劑，該溶劑基本無毒無刺激，且能夠回收利用，對環(huán)境 友好。

具體實施方式

以下通過具體實施例來進一步說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。

兩步法制備利多卡因

1)中間體氯乙酰-2，6_ 二甲基苯胺的制備

在1000mL三口瓶中加入102g 2，6_ 二甲基苯胺，用400mL丙酮做溶劑，再加入 200g碳酸鉀，機械攪拌均勻后滴加100mL氯乙酰氯（1.5h滴完），室溫下20℃攪拌反 應池；反應結束后抽濾，濾餅用水洗滌至濾液呈中性，然后在100℃溫度下干燥1小時，制 得156g白色粉末，即為中間體氯乙酰-2，6-二甲基苯胺，收率為94%，熔點為145.0? 147. 0°C。

2)利多卡因的制備

在1000mL三口瓶中加入80g中間體氯乙酰-2，6-二甲基苯胺，用400mL丙酮做溶 劑，溶解后加入112g碳酸鉀，快速滴加60g 二乙胺，回流反應他；反應結束后抽濾，濾液在 40°C溫度下減壓除去溶劑，然后用150mL石油醚重結晶，抽濾，在40°C溫度下真空干燥6h， 制得90g白色粉末，即為利多卡因，收率為95%，熔點為67. 0?68. 0°C，含量為99. 05%。