【背景及概述】^[1][2]

鹽酸利多卡因注射液的主要成分為鹽酸利多卡因，用于鹽酸利多卡因?yàn)榫致樗幖翱剐穆墒СＫ帯Ｖ饕糜诮櫬樽?、硬膜外麻醉、表面麻醉及神?jīng)傳導(dǎo)阻滯。鹽酸利多卡因也可用于急性心肌梗死后室性早搏和室性心動(dòng)過速，亦可用于洋地黃類中毒、心臟外科手術(shù)及心導(dǎo)管引起的室性心律失常。但對于室上性心律失常通常無效。鹽酸利多卡因注射液適應(yīng)癥為局麻藥及抗心律失常，是目前臨床最常用的局麻藥物，主要用于浸潤麻醉、硬膜外麻醉、表面麻醉及神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯。鹽酸利多卡因也可用于急性心肌梗死后室性早搏和室性心動(dòng)過速，亦可用于洋地黃類中毒、心臟外科手術(shù)及心導(dǎo)管引起的室性心律失常。然而，由于臨床上鹽酸利多卡因注射液常被用于硬膜外阻滯及骶管阻滯，該給藥途徑對人體的風(fēng)險(xiǎn)性大，如藥液不等滲，則會(huì)增加臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重的甚至可能導(dǎo)致患者不可恢復(fù)的損傷乃至死亡。但鹽酸利多卡因注射液現(xiàn)行版中國藥典標(biāo)準(zhǔn)未對藥物的滲透壓要求，無法避免因產(chǎn)品不等滲帶來的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，現(xiàn)行版中國藥典中鹽酸利多卡因注射液的pH標(biāo)準(zhǔn)為pH3.5～5.5，但較低的pH值往往使用藥 患者在用藥過程中產(chǎn)生刺激感，且較低pH值條件下鹽酸利多卡因注射液的麻醉效果不明顯，因此在臨床使用前醫(yī)務(wù)人員往往會(huì)將鹽酸利多卡因注射液pH調(diào)節(jié)為5.0～7.0。也有文獻(xiàn)表明pH大于6.0之后，溶液穩(wěn)定性相對變差，有微粒析出，因此需要臨用臨配，但是這個(gè)過程由于缺乏必要的檢測手段及受人員素質(zhì)的影響，可能會(huì)很大程度上增加臨床用藥的風(fēng)險(xiǎn)?；邴}酸利多卡因注射液的臨床用藥安全性以及有效性，中國2015年版藥典征求意見稿中對鹽酸利多卡因注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂，主要 體現(xiàn)在滲透壓摩爾濃度以及pH值指標(biāo)，將pH值調(diào)整為pH4.0～6.0，滲透 壓摩爾濃度標(biāo)準(zhǔn)定為285～310mOsm/Kg。

【適應(yīng)癥】^[3]

鹽酸利多卡因?yàn)榫致樗幖翱剐穆墒СＫ帯Ｖ饕糜诮櫬樽?、硬膜外麻醉、表面麻醉（包括在胸腔鏡檢查或腹腔手術(shù)時(shí)作黏膜麻醉用）及神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯。鹽酸利多卡因也可用于急性心肌梗死后室性早搏和室性心動(dòng)過速，亦可用于洋地黃類中毒、心臟外科手術(shù)及心導(dǎo)管引起的室性心律失常。鹽酸利多卡因?qū)κ疑闲孕穆墒СＭǔo效。

【規(guī)格】^[3]

注射劑：（1）5ml：50mg （2）5ml：100mg （3）10ml：200mg （4）20ml：400mg

【用法用量】^[3]

1. 麻醉用

1）成人常用量：①表面麻醉：2%～4%溶液一次不超過100mg。注射給藥時(shí)一次量不超過4.5mg/kg（不用腎上腺素）或每7mg/kg（用1：200000濃度的腎上腺素）。②骶管阻滯用于分娩鎮(zhèn)痛：用1.0%溶液，以200mg為限。③硬脊膜外阻滯：胸腰段用1.5%～2.0%溶液，250～300mg。④浸潤麻醉或靜注區(qū)域阻滯：用0.25%～0.5%溶液，50～300mg。⑤外周神經(jīng)阻滯：臂叢(單側(cè))用1.5%溶液，250～300mg；牙科用2%溶液，20～100mg；肋間神經(jīng)(每支)用1%溶液，30mg，300mg為限；宮頸旁浸潤用0.5%～1.0%溶液，左右側(cè)各100mg；椎旁脊神經(jīng)阻滯(每支)用1.0%溶液，30～50mg，300mg為限；陰部神經(jīng)用0.5%～1.0%溶液，左右側(cè)各100mg。⑥交感神經(jīng)節(jié)阻滯：頸星狀神經(jīng)用1.0%溶液，50mg；腰麻用1.0%溶液，50～100mg。⑦一次限量，不加腎上腺為200mg（4mg/kg），加腎上腺素為300～350mg（6mg/kg）；靜注區(qū)域阻滯，極量4mg/kg；治療用靜注，次初量1～2mg/kg，極量4mg/kg，成人靜滴每分鐘以1mg為限；反復(fù)多次給藥，間隔時(shí)間不得短于45～60分鐘。

2）小兒常用量 隨個(gè)體而異，一次給藥總量不得超過4.0～4.5mg/kg，常用0.25%～0.5%溶液，特殊情況才用1.0%溶液。

2. 抗心律失常：

1）常用量 ①靜脈注射1～1.5mg/kg體重（一般用50～100mg）作首次負(fù)荷量靜注2～3分鐘，必要時(shí)每5分鐘后重復(fù)靜脈注射1～2次，但1小時(shí)之內(nèi)的總量不得超過300mg。②靜脈滴注 一般以5%葡萄糖注射液配成1～4mg/ml藥液滴注或用輸液泵給藥。在用負(fù)荷量后可繼續(xù)以每分鐘1～4mg速度靜滴維持，或以每分鐘0.015～0.03mg/kg體重速度靜脈滴注。老年人、心力衰竭、心源性休克、肝血流量減少、肝或腎功能障礙時(shí)應(yīng)減少用量。以每分鐘 0.5～1mg靜滴。即可用鹽酸利多卡因0.1%溶液靜脈滴注，每小時(shí)不超過100mg。

2）極量 靜脈注射1小時(shí)內(nèi)負(fù)荷量4.5mg/kg體重（或300mg）維持量為每分鐘4mg。

【藥理作用及作用機(jī)制】 ^[3]

鹽酸利多卡因?yàn)轷０奉惥致樗?。血液吸收后或靜脈給藥，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有明顯的興奮和抑制雙相作用，且可無先驅(qū)的興奮，血藥濃度較低時(shí)，出現(xiàn)鎮(zhèn)痛和思睡、痛閾提高；隨著劑量加大，作用或毒性增強(qiáng)，亞中毒血藥濃度時(shí)有抗驚厥作用；當(dāng)血藥濃度超過5mg/ml可發(fā)生驚厥。鹽酸利多卡因在低劑量時(shí)，可促進(jìn)心肌細(xì)胞內(nèi)K⁺外流，降低心肌的自律性，而具有抗室性心率失常作用；在治療劑量時(shí)，對心肌細(xì)胞的電活動(dòng)、房室傳導(dǎo)和心肌的收縮無明顯影響；血藥濃度進(jìn)一步升高，可引起心臟傳導(dǎo)速度減慢，房室傳導(dǎo)阻滯，抑制心肌收縮力和使心排血量下降。

【藥代動(dòng)力學(xué)】^[3]

鹽酸利多卡因注射后，組織分布快而廣，能透過血-腦屏障和胎盤。鹽酸利多卡因麻醉強(qiáng)度大、起效快、彌散力強(qiáng)，藥物從局部消除約需2小時(shí)，加腎上腺素可延長其作用時(shí)間。大部分先經(jīng)肝微粒酶降解為仍有局麻作用的脫乙基中間代謝物單乙基甘氨酰胺二甲苯，毒性增高，再經(jīng)酰胺酶水解，經(jīng)尿排出，約用量的10%以原形排出，少量出現(xiàn)在膽汁中。

【不良反應(yīng)】^[3]

1）鹽酸利多卡因可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起嗜睡、感覺異常、肌肉震顫、驚厥昏迷及呼吸抑制等不良反應(yīng)。

2）可引起低血壓及心動(dòng)過緩。血藥濃度過高，可引起心房傳導(dǎo)速度減慢、房室傳導(dǎo)阻滯以及抑制心肌收縮力和心輸出量下降。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】^[3]

鹽酸利多卡因透過胎盤，且與胎兒蛋白結(jié)合高于成人，故應(yīng)慎用。

【兒童用藥】^[3]

新生兒用藥可引起中毒，早產(chǎn)兒較正常兒半衰期長（3.16小時(shí)：1.8小時(shí)），故應(yīng)慎用。

【老年用藥】^[3]

老年人用藥應(yīng)根據(jù)需要及耐受程度調(diào)整劑量，＞70歲患者劑量應(yīng)減半。

【藥物相互作用】^[3]

1）與西咪替丁以及與b 受體阻滯劑如，普萘洛爾、美托洛爾、納多洛爾合用，利多卡因經(jīng)肝臟代謝受抑制，利多卡因血濃度增加，可發(fā)生心臟和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。應(yīng)調(diào)整利多卡因劑量，并應(yīng)心電圖監(jiān)護(hù)及監(jiān)測利多卡因血藥濃度。

2）巴比妥類藥物可促進(jìn)利多卡因代謝，兩藥合用可引起心動(dòng)過緩，竇性停搏。

3）與普魯卡因胺合用，可產(chǎn)生一過性譫妄及幻覺，但不影響鹽酸利多卡因血藥濃度。

4）異丙基腎上腺素因增加肝血流量，可使鹽酸利多卡因的總清除率升高； 去甲腎上腺素因減少肝血流量，可使鹽酸利多卡因總清除率下降。

5）與下列藥品有配伍禁忌：苯巴比妥，硫噴妥鈉，硝普納，甘露醇，兩性霉素B，氨芐西林，美索比妥，磺胺嘧啶鈉。

【合成】^[2]

一種工藝簡 單、成本低廉、綠色環(huán)保的鹽酸利多卡因制備方法，步驟如下：

1）2，6-二甲基苯胺的制備：在反應(yīng)容器中依次加入2，6-二甲酚、氨水、Pd/C和2，6-二甲基環(huán)己酮，于180-190 ℃反應(yīng)5-8h，降溫至室溫，過濾，回收Pd/C套用；濾液經(jīng)減壓蒸餾，回收2，6-二甲基環(huán)己酮下 次套用，剩余物經(jīng)水洗、靜置分層后，油層即為2，6-二甲基苯胺。2，6-二甲酚在Pd/C的催化 作用下，以適量的2，6-二甲基環(huán)己酮為助催化劑，用氨水進(jìn)行液相胺化得2，6-二甲基苯胺， 反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物收率較高。

2）鹽酸利多卡因的制備：在反應(yīng)容器中依次加入甲醇鈉、2，6-二甲基苯胺和N，N-二乙氨基乙酸甲酯，升溫 至90-95℃，邊反應(yīng)邊蒸餾去除反應(yīng)生成的甲醇直至無甲醇蒸出后，再繼續(xù)反應(yīng)30min，冷卻 至室溫，加入二氯乙烷，經(jīng)水洗、靜置分層后，有機(jī)層即為利多卡因堿的二氯乙烷溶液。反應(yīng) 過程中生成副產(chǎn)物甲醇，采用蒸餾的方法除去，可以促使反應(yīng)向正方向進(jìn)行，從而加快反應(yīng) 速度，提高產(chǎn)物收率。向多卡因堿的二氯乙烷溶液中加入鹽酸，再以氯化氫調(diào)節(jié)PH為3.5-4，加入活性炭 回流20-40min，過濾，濾液經(jīng)濃縮，冷卻結(jié)晶，干燥得鹽酸利多卡因。

【主要參考資料】

[1] 王燕；周建偉.一種鹽酸利多卡因注射液及其制備方法. CN201410658485.3 ，申請日2014-11-18.

[2] 吳中華；張小朋；陳貴才；徐天華；何奇雷；聞鳴.一種鹽酸利多卡因的制備方法. CN201510738390.7 ，申請日2015-11-04.

[3] 種鹽酸利多卡因注射液說明書.