在精神病學發(fā)展的進程中，有一些發(fā)現(xiàn)至關重要，甚至從根本上改變了這個學科的面貌。比如弗洛伊德的精神分析學說；Ugo Cerletti發(fā)明的電抽搐治療（Electroconvulsive therapy，簡稱“ECT”）；John Cade發(fā)掘了鋰鹽作為精神科藥物的應用價值等等。而在這些改變游戲規(guī)則的發(fā)現(xiàn)中，大名鼎鼎的“百憂解”（Prozac）無疑牢牢占據(jù)了一席之地。

百憂解，主要成分為氟西汀 （Fluoxetine），是個成功上市的選擇性5-羥色胺 （5-HT） 再吸收抑制劑 （SSRI，Selective Serotonin Reuptake Inhibitors） 類抗抑郁藥，其藥物形態(tài)為鹽酸氟西汀 （Fluoxetine hydrochloride） 。

氟西汀由禮來（Eli Lilly）公司于1972年發(fā)現(xiàn)，1987年被美國FDA批準用于治療抑郁癥，給當時被抑郁癥困擾的患者們帶來了希望。也是從氟西汀開始，陸陸續(xù)續(xù)有SSRI類抗抑郁藥上市，它們開辟了抑郁癥藥物治療的新篇章，成為最廣泛使用的抗抑郁類處方藥。三十年悄然流逝，越來越多的基于新機制新靶點的抗抑郁藥物登上市場舞臺，但氟西汀在臨床中依然十分常用，它是世界衛(wèi)生組織所列出的基本藥物之一，也是基本衛(wèi)生系統(tǒng)必不可少的重要藥品。

抗結核藥物的“副作用”

抗抑郁藥物的研究起源最早要追溯到20世紀50年代先驅Nathan S。 Kline的工作。Kline是紐約羅克蘭縣羅克蘭醫(yī)院的研究主任（Rockland Hospital in Rockland County，New York），當時結核病肆虐，臨床醫(yī)生們在使用抗結核藥物治療病人的過程中，意外發(fā)現(xiàn)了此類藥物對病人有一種神奇的心理影響——它可以使病人表現(xiàn)出“不同尋?！钡目鞓贰蟮酪鹆薑line的注意，他開始進行自己的抑郁癥藥物研究，并與精神分析家Mortimer Ostow在1957年的美國精神病學協(xié)會年會上聯(lián)合發(fā)表了這方面的報告，獲得了當時學術界的認可。大家開始相信，藥物治療也能為抑郁癥患者帶來希望。自此，一種新的藥物類別——抗抑郁藥——誕生了。

早期的抗抑郁藥物多為三環(huán)類抗抑郁藥 （Tricyclic antidepressants，TCAs）。這類藥物最早正是由抗結核藥物改造而來，其核心結構為一個七元雜環(huán)，兩邊各連接一個苯環(huán)。它可以抑制突觸前膜對去甲腎上腺素（NA）和五羥色胺（5-HT） 的再攝取，增加二者在突觸間隙中的濃度，以延長它們作用于相應受體的時間，從而發(fā)揮抗抑郁作用。

三環(huán)類的代表藥物有丙咪嗪、阿米替林、氯丙咪嗪、多塞平、地昔帕明、去甲替林、普羅替林等（圖2）。其中阿米替林對伴失眠的抑郁患者療效較好；丙咪嗪對內(nèi)源性抑郁癥、更年期抑郁癥患者更為理想，對精神病的抑郁癥狀效果較差；而氯丙咪嗪是治療強迫癥的首選藥物，同時也是美國 FDA 批準的治療強迫癥的藥物之一；多塞平則對各類焦慮抑郁狀態(tài)效果較好。

 常見的三環(huán)類抗抑郁藥 （Tricyclic antidepressants，TCAs）

三環(huán)類藥物雖然被證實具有抗抑郁的效果，但也具有較為明顯的毒副作用。例如，治療安全窗小，有嚴重的心臟毒性，有抗膽堿作用（表現(xiàn)為口干、便秘、視物模糊、嗜睡、體重增加等），會引起體位性低血壓等。因此，科學家們一直致力于研發(fā)毒副作用更小、療效更好的藥物。

生理學發(fā)展指明新方向

藥物的發(fā)展離不開生理學研究的推動。早期分析抑郁癥病人的尸檢樣本時，科學家們就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在自殺死亡的抑郁癥病人后腦中，5-羥色胺（5-HT）和其代謝物 5-羥基-吲哚乙酸（5-HIAA）的水平要比突發(fā)性死亡或心肌梗死病人低得多，這是否意味著人體內(nèi)5-HT水平可能與抑郁癥有關？

1969年，一本名為《神經(jīng)組織的結構和功能》 （The Structure and Function of Nervous Tissue， Volume III： Biochemistry and Disease）的書出版，書中詳細介紹了當時中樞神經(jīng)生理學的“最新”知識，詳細闡述了5-HT在人體內(nèi)的合成、儲存、釋放、分解和再攝取的過程，這些過程符合5-HT作為神經(jīng)遞質的標準。同時，藥理學也有證據(jù)證明，與NA相似，5-HT與抑郁癥的病理密切相關。受此啟發(fā)，科學家們轉而開始尋找毒性較小的單胺遞質再攝取抑制劑，期望通過特定地抑制5-HT的再攝取來改善抑郁癥狀。

現(xiàn)在我們知道，5-羥色胺（5-HT）也稱作血清素（Serotonin），是一種單胺類神經(jīng)遞質。同屬于這個家族的還有多巴胺（Dopamine， 簡稱“DA”）、去甲腎上腺素 （Norepinephrine，簡稱“NE”或“NA”） 等等，這些神經(jīng)遞質都能在神經(jīng)元中合成，并能介導神經(jīng)信號傳遞，因此也與人類的情緒調節(jié)有關。

隨著生物學科的發(fā)展，現(xiàn)代設計新藥往往基于已經(jīng)確定的作用靶標，借助于強大的計算機輔助功能，來設計合成有作用的先導化合物。而回到1960年代，在當時生理學水平有限的情況下，科學家們能從抑郁癥病人尸檢樣本分析中，敏銳地觀察到5-HT水平與抑郁癥的關聯(lián)，并開創(chuàng)性地提出“選擇性再攝取抑制劑”的概念，在當時確實是了不起的成就。

何為再攝取抑制劑？

5-HT在突觸前神經(jīng)元細胞中合成，釋放進入突觸間隙，與突觸后神經(jīng)元上的受體家族結合，進而介導神經(jīng)信號傳遞。在此過程中，突觸前神經(jīng)元上的再攝取泵會將一部分游離的5-HT再次攝取，導致5-HT濃度降低。

SSRIs正是通過抑制再攝取泵來發(fā)揮作用，它使得突觸間隙的5-HT濃度升高。相似的作用原理，三環(huán)類抗抑郁藥可以同時抑制突觸前膜對NA和5-HT的再攝取，不具有選擇性；而氟西汀則只選擇性抑制5-HT的再吸收，并不影響多巴胺與去甲腎上腺素的生理作用，這也是它的優(yōu)勢之一。

 5-HT及SSRIs的作用機制[7]

不如人意的結構改造

1970年，禮來的藥物化學家Bryan Molloy和藥理學家Robert Rathburn開始合作，目的是開發(fā)一種新型抗抑郁藥物，既能夠保留三環(huán)類抗抑郁藥物（TCAs）的治療活性，又能夠克服TCAs的心臟毒性和抗膽堿能作用?；谠缙赥CAs研究的基礎，他們采取了藥物誘導的小鼠體溫降低模型對藥物進行篩選，發(fā)現(xiàn)苯海拉明 （Diphenhydramine） 和其它一些抗組胺類藥物也達到了和TCAs相同的效果。瑞典哥德堡大學（University of Goteborg）的Arvid Carlsson和同事們則觀察到，苯海拉明除了拮抗組胺受體外，還能抑制單胺攝取，后者意味著它在治療抑郁癥方面可能會有效果。

基于上述發(fā)現(xiàn)， Molloy對苯海拉明進行結構改造及優(yōu)化，合成了許多類似物。在輪改造時，他們保持了含有N-甲基乙基胺的側鏈不變，將苯海拉明的N，N-二甲基-2-（二苯基甲氧基）-乙胺結構演變?yōu)楸窖趸桨纺负?，設計合成了一系列3-苯氧苯丙氨基化合物，并在Rathbun實驗室對這批新合成的分子進行藥理測試，發(fā)現(xiàn)化合物LY94939 （又稱Nisoxetine，漢譯“尼索西汀”） 具有與TCAs類抗抑郁藥物相同活性。而之后的體外靶點活性測試表明，尼索西汀與地昔帕明一樣，對去甲腎上腺素有再攝取抑制作用，而對5-羥色胺（5-HT）和多巴胺 （DA）的再攝取抑制作用則微弱很多。因此，科學家們繼續(xù)探索，試圖找到可以針對5-HT進行抑制的藥物分子。

然而，這樣的探索并不被看好，甚至受到了多方阻撓。例如，一位中樞神經(jīng)系統(tǒng)研究方面的學術專家，在每季度訪問禮來公司時，都勸他們打消追求單胺攝取選擇性抑制劑的念頭，因為當時其他科學家的觀點是，增強5-HT的再攝取不僅無法治療抑郁癥，反而可能會導致抑郁。但研究團隊沒有放棄，幸虧有禮來CNS（Central Nervous System）研究委員會顧問Slater的支持，這個項目總算沒有中斷。

氟西?。豪w毫之差

我們必須知道的一個事實是，藥物化學是一門非常精妙的學科，即使只有細微的結構差別，兩個分子的藥效也會有很大區(qū)別。在這個項目中，結構的細微變化也會改變分子對不同神經(jīng)遞質的選擇。

1971年，另一位推動氟西汀誕生的重要人物——David T。 Wong——加入了研究團隊。Wong出生于中國香港，是當時著名的生物化學家，過去的科研經(jīng)歷讓他十分熟悉5-HT對情緒調節(jié)的作用。在他的鼓勵下，研究小組又設計合成了第二批50多個化合物，并將這兩批化合物再次進行篩選，以尋找可能選擇性抑制5-HT再攝取的分子。研究小組對這兩批化合物重新進行了體外5-HT、NA、DA再攝取抑制活性測試，發(fā)現(xiàn)化合物LY82816（氟西汀的草酸鹽形態(tài)）對5-HT再攝取表現(xiàn)出了非常好的選擇性。

其實，氟西汀與同一系列的化合物結構差別非常小。下圖（圖4）是這類化合物的構效關系總結，我們可以看出，3-苯氧苯丙氨基化合物中2個苯環(huán)均無取代時，其對5-HT和NA的再攝取抑制活性 （Ki） 分別為102nM和200nM。而在苯氧基對位引入三氟甲基 （即氟西?。?nbsp;后，對5-HT再攝取抑制活性提高了6倍 （Ki=17nM） 。不僅如此，正如上文所提到的，氟西汀還具有較強的靶點選擇性，這意味著，氟西汀在抑制5-HT再攝取的同時，不會干擾其他神經(jīng)遞質的正常功能。

 改造過程中系列化合物的構效關系

重建動物模型

誰知，與尼索西汀不同，氟西汀在藥物誘導的小鼠體溫降低模型中竟然沒有顯示出活性！原來，這一時期普遍采用的抗抑郁癥研究的動物模型是建立在早期三環(huán)類抗抑郁藥的基礎上的，因而特別適用于抑制去甲腎上腺素（NA）再攝取類藥物，但對氟西汀卻無法顯示出顯著的體內(nèi)活性。當務之急，研究者需要建立5-HT在體內(nèi)的再攝取抑制模型。

經(jīng)過不斷摸索，Wong等科學家們建立了三種新的模型來評估氟西汀的抗抑郁活性。這三種動物模型分別是，小鼠強迫游泳實驗 （Forced swim test）；習得性無助模型 （learning helpless） 和嗅球切除模型 （Olfactory bulbectomy）。在這三種模型中，氟西汀都表現(xiàn)出了良好的效果，最終使大家認可了氟西汀。在此之后，這三種模型得到了廣泛使用。

臨床一波三折

最終，1976年，在動物體內(nèi)的安全性實驗全部完成之后，禮來公司向FDA提交了臨床研究申請，首次對人服用氟西汀進行臨床實驗研究。一期臨床進展非常順利，氟西汀表現(xiàn)出良好的臨床安全性，很快就準備好進入第二階段：尋找治療抑郁癥患者的有效性指標。

在當時，禮來公司還有其他更靠前的候選藥物需要考察，加之缺乏精神病學方面經(jīng)驗豐富的臨床研究人員，氟西汀的臨床二期試驗一度陷入僵局。在資源有限的情況下，二期臨床一開始只能以一個相對小的規(guī)模進行。然而，不幸的事再次發(fā)生了：在這一批小規(guī)模人群中，氟西汀被發(fā)現(xiàn)無效！

這給整個項目組帶來了極大的打擊。好在，研究小組經(jīng)過分析之后，認為試驗失敗可能要歸咎于志愿患者的類型——因為這批患者在先前的治療中對其他抗抑郁療法也沒有反應。大家振作精神，繼續(xù)推進，在另一群抑郁癥患者中重新開始試驗，終于取得了良好的結果。

1981年，氟西汀的臨床III期試驗開始，于1983年順利完成。結果顯示，氟西汀對抑郁癥療效顯著，且副作用輕。這些試驗的臨床結果匯編在100多卷2英寸的活頁夾中，提交給美國FDA，用于申請上市。從次人體給藥，到完成所有的試驗，提交材料，一共花費了七年多的時間。

但是，對氟西汀和研究團隊的考驗還沒有結束。

遭遇藥物搶發(fā)

幾乎同一時間，1982 年，阿斯利康制藥公司（Astra Pharmaceuticals）在歐洲率先推出了治療抑郁癥的藥物齊美利定 （Zimelidine）。無獨有偶，齊美利定也是一種選擇性 5-HT 再攝取抑制劑 （SSRI）。禮來公司失去了個向市場推出SSRI的機會。

然而，齊美利定上市后不久，就曝出會引發(fā)一些罕見的副作用，尤其是引發(fā)類流感綜合征。為了避免更大的損失，阿斯利康立即終止了有關 SSRI 的所有研究。這無疑送給了禮來一線生機。

1983年 10月，禮來公司研發(fā)團隊代表與 FDA 咨詢委員會會面，期望他們能綜合評價氟西汀的臨床研究結果及獲批上市的可能性。兩年后，也就是1985年10月，F(xiàn)DA咨詢委員召開會議，討論氟西汀的上市申請。雖然有人質疑氟西汀可能產(chǎn)生類似于齊美利定引發(fā)的流感樣反應，但咨詢委員會成員認為，兩者結構有明顯區(qū)別，這種特殊的副作用可能是齊美利定特有的，并一致建議批準使用氟西汀治療抑郁癥。

在研究團隊焦急的等待中，1987年 12月29日，F(xiàn)DA 終于批準鹽酸氟西汀上市。1988年1月，禮來公司以商品名“Prozac （百憂解）” 成功推出 5-HT 再攝取抑制劑氟西汀，用于治療抑郁癥（圖4）。研究團隊多年來承受的壓力與質疑，終于在此刻被歡樂代替。

氟西汀療效確切，副反應輕，上市之后廣受歡迎，銷售額連年增長，1988年全球銷售額突破1億美元，1992年突破10億美元大關，成為個年銷售額突破10億美元大關的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。1999年銷售額更是達到26.13億美元，為全球第6暢銷藥品。《財富》雜志 （Fortune magazine） 將氟西汀列為“世紀藥品”之一，2001年專利到期后，專利藥市場銷售額下降明顯，但氟西汀的總處方量未受影響。

氟西汀的一戰(zhàn)成名給各大制藥公司指引了新的方向，一大批公司加入5-HT再攝取抑制劑開發(fā)的行列，資金注入和研究人員的努力使得短短幾年之內(nèi)就有帕羅西汀、舍曲林、文拉法辛、西酞普蘭等一系列SSRIs類抗抑郁藥進入市場。給抑郁癥患者帶來了新的希望。