【背景及概述】^[1][2]

抑郁癥狀不僅是抑郁癥的主要表現(xiàn)，還可以是不少軀體疾病的精神癥狀或某些藥物治療所致的副反應(yīng)。氟西汀(Fluoxetine，商品名為Prozac)是美國(guó)禮萊公司開發(fā)的、并于1987年上市的一種治療抑郁癥的藥物。氟西汀含有一個(gè)手性中心，具有一對(duì)對(duì)映體，即(R)-和(S)-氟西汀。美國(guó)Sepracor公司通過對(duì)手性的(R)-或(S)-氟西汀的臨床研究發(fā)現(xiàn)(R)-氟西汀較市售的消旋氟西汀具有較短的半衰期和作用時(shí)間，能大大地減輕消旋氟西汀所具有地頭痛、焦慮、靜坐不能，以及因靜坐不能出現(xiàn)的自殺沖動(dòng)等的不良毒、副作用。

此外還可用于治療酒精中毒、頭疼、偏頭疼、焦慮、過度肥胖等癥狀。目前市售多為氟西汀鹽酸鹽?，F(xiàn)在抑郁癥的病因尚未確定，一般認(rèn)為此病可能與間腦特別是下丘腦單胺類功能障礙有關(guān)，其生化基礎(chǔ)是五羥基色胺缺乏，從而導(dǎo)致去甲腎上腺素功能不足，表現(xiàn)出抑郁癥。氟西汀是一種選擇性抑制五羥基色胺的抑制劑，它可以強(qiáng)烈抑制突觸前體對(duì)五羥基色胺的再攝取，從而可加強(qiáng) 五羥基色胺能神經(jīng)的傳遞。與大多數(shù)三環(huán)類藥物相比，氟西汀對(duì)外圍中樞神經(jīng)遞質(zhì)受體無明顯結(jié)合。且對(duì)腎上腺素，膽堿和組胺的親和力低。

所以該藥有良好的耐受性，無嚴(yán)重不良反應(yīng)及治療指數(shù)范圍較大的優(yōu)點(diǎn)，廣泛地在臨床上使用。最近，據(jù)臨床報(bào)導(dǎo)其仍還有一些不良反應(yīng)，包括胃腸功能紊亂，失眠及性功能障礙等。少數(shù)病人還出現(xiàn)焦慮，震顫及靜坐不能。另外消旋體氟西汀還具有 半衰期長(zhǎng)和藥物作用遲緩及反應(yīng)效率低的缺點(diǎn)。

【適應(yīng)癥】^[3]

用于各型抑郁癥，尤適用于器質(zhì)性疾病伴有的抑郁癥狀及老年期抑郁癥。也用于治療精神分裂癥后抑郁。還用于強(qiáng)迫癥、恐懼癥、抑郁癥的焦慮癥狀、神經(jīng)性貪食、減肥及作為戒煙的輔助治療。

【規(guī)格】^[3]

片劑：20 mg。膠囊劑：20 mg。

【用法用量】^[4]

口服：每次20mg，每日1次。3周后可視病情需要逐漸增加到每日60～80mg。

【藥理作用】^[4]

氟西汀為5-HT再攝取抑制劑，能選擇性地抑制中樞神經(jīng)元對(duì)5-HT的重?cái)z取，促進(jìn)遞質(zhì)傳導(dǎo)功能，振奮精神，提高情緒，產(chǎn)生抗抑郁作用。具有起效快、作用時(shí)間長(zhǎng)、無心血管系統(tǒng)作用、抗膽堿作用弱的特點(diǎn)。

【藥代動(dòng)力學(xué)】^[5]

氟西汀口服后吸收很快，血漿氟西汀濃度約在6～8小時(shí)達(dá)峰。大約95%與血漿蛋白結(jié)合。主要在肝臟中代謝成活性代謝產(chǎn)物去甲氟西汀及其它代謝物，從腎臟由尿排出。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，不論氟西汀還是其代謝產(chǎn)物去甲氟西汀排泄均很慢。其半衰期：氟西汀短期給藥為1～3天，長(zhǎng)期給藥為4～6天；去甲氟西汀短期、長(zhǎng)期給藥均為4～16天。每天服藥20mg，4周后穩(wěn)態(tài)血濃度為：氟西汀540± 282nmol/L，去甲氟西汀640±332nmol/L。

【不良反應(yīng)】^[4]

少數(shù)病人有惡心、便秘、口干、視力模糊等外周抗膽堿癥狀。偶見有皮疹。過量中毒可出現(xiàn)煩躁不安、失眠、頭痛、焦慮、輕度躁狂和震顫等，但停藥后可自行消失。

【藥物相互作用】^[1]

氟西汀可以通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制肝內(nèi)代謝過程而與不少藥物產(chǎn)生協(xié)同交互作用，如與卡馬西平、去甲丙咪嚓、去甲替林、氟呱嚨醇、氯氮平等合用時(shí)，將導(dǎo)致血藥濃度增加和藥物副反應(yīng)明顯化。氟西汀并不抑制乙醇的代謝。氟西汀與單胺氧化酶抑制劑( MAO )I 或L-色胺酸合用時(shí)，可出現(xiàn)危險(xiǎn)的5-羥色胺能綜合征，其臨床表現(xiàn)為：興奮、大汗、僵硬、高熱、反射亢進(jìn)、心動(dòng)過速、低血壓、昏迷甚至死亡。已報(bào)道三例患者合并應(yīng)用氟西汀和一種MAO I 后出現(xiàn)死亡，所以氟西汀不可與M AO I 合用。

【注意事項(xiàng)】^[3]

1. 與三環(huán)類藥物合用可增加后者血濃度，導(dǎo)致副反應(yīng)增加。 

2. 對(duì)本品過敏者禁用。孕婦及哺乳期婦女、伴有恐懼癥狀的抑郁癥患者慎用。 

【制備】^[6][7]

方法1：苯乙酮與甲胺鹽酸鹽、多聚甲醛進(jìn)行Mannich反應(yīng)生成3-甲胺基-1-苯基丙酮鹽酸鹽(1)；1在甲醇中用硼氫化鉀還原制備3-甲胺基-1-苯基丙醇(2)；2經(jīng)醚化、成鹽合成了抗抑郁藥——鹽酸氟西汀(4)，總收率41％ 。

方法2：以3-二甲胺基-1-苯基丙醇為原料，經(jīng)氯化亞砜氯化、與對(duì)三氟甲基苯酚進(jìn)行醚化反應(yīng)得到N．甲基氟西汀，再與氯甲酸乙酯進(jìn)行Von Braun脫甲基化反應(yīng)、經(jīng)水解反應(yīng)、成鹽反應(yīng)生成鹽酸氟西汀。

【主要參考資料】

[1] 王繼軍, 王祖承. 氟西汀 (百憂解 20) 的臨床應(yīng)用[J]. 國(guó)外醫(yī)學(xué): 精神病學(xué)分冊(cè), 1995, 22(4): 193-201.

[2] 鄧金根；吳同飛；崔欣；陳應(yīng)春；蔣耀忠. 光學(xué)純氟西汀的制備方法. CN00120507.220001026

[3] 全科醫(yī)生藥物手冊(cè)

[4] 常用新藥手冊(cè)

[5] 鹽酸氟西汀膠囊說明書

[6] 孫文倩, 李愛軍, 劉東志, 等. 鹽酸氟西汀的合成[J]. 合成化學(xué), 2008, 16(3): 354-355.

[7] 曹賀, 李愛軍, 周雪琴, 等. 鹽酸氟西汀的不對(duì)稱合成[J]. 化學(xué)工業(yè)與工程, 2008, 25(3): 251-258.