背景^[1][2]

原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）是一種常見的自身免疫性肝膽疾病，主要發(fā)生于40 歲以上的中年女性，發(fā)病率為0.1%。PBC 與膽汁淤積有關(guān)，主要由膽汁攝取、合成或分泌障礙引起，也可因膽道梗阻形成，并逐步發(fā)展為肝內(nèi)小膽管炎癥損傷，最終導(dǎo)致硬化。PBC 的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，大部分學(xué)者認(rèn)為其主要是遺傳和環(huán)境因素所導(dǎo)致。最新指南提出，高堿性磷酸酶水平和抗線粒體抗體陽(yáng)性即可確診為PBC，使得PBC 的早期診斷率明顯提高，患者往往伴有瘙癢、疲勞等臨床癥狀。

目前，熊去氧膽酸是FDA 唯一批準(zhǔn)用于治療PBC 的藥物，它能夠有效改善肝臟異常生化指標(biāo)的水平，并降低肝纖維化和肝硬化的發(fā)病率。熊去氧膽酸主要在轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)肝膽轉(zhuǎn)運(yùn)體功能，通過(guò)上調(diào)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)和抗凋亡的作用，保護(hù)肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞的功能。PBC 患者及時(shí)恰當(dāng)?shù)拿咳辗眯苋パ跄懰幔?3～15 mg/kg）可以明顯提高生存率，但熊去氧膽酸與法尼醇X 受體激動(dòng)劑的親和力較低，臨床上40%～50%患者對(duì)熊去氧膽酸的治療效果并不明顯，因此，尚急需另一種能夠替代的新型藥物。

奧貝膽酸由美國(guó)Intercept 制藥公司研發(fā)，其化合物專利于2001 年在美國(guó)申請(qǐng)，專利號(hào)為US7138390，目前尚未在中國(guó)申請(qǐng)化合物專利。奧貝膽酸是20年來(lái)首個(gè)研發(fā)用于治療膽汁淤積性肝病的藥物，針對(duì)熊去氧膽酸沒有充分應(yīng)答或不能耐受的患者。

用法用量^[3]

片劑：5毫克，10毫克。

開始用量：OCALIVA的推薦的起始劑量為5毫克口服，每日一次，成年人誰(shuí)沒有取得到UDCA為1年以上的合適劑量的充分反應(yīng)或不能耐受UDCA。

劑量滴定：在ALP和/或總膽紅素充分減少尚未3個(gè)月OCALIVA 5毫克，每天一次后達(dá)到和患者耐受OCALIVA，每日一次增加劑量至10毫克。

用量：每日10毫克，一次為2.1。

應(yīng)用^[4]

1.在原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cir?rhosis， PBC）中的應(yīng)用

PBC 患者首選治療藥物為UDCA，但是對(duì)于應(yīng)答不佳的患者，可替代的藥物很少。奧貝膽酸則在此背景下被研發(fā)應(yīng)用。在一項(xiàng)研究中招募59例因UDCA治療效果不佳而中斷服藥6個(gè)月的PBC患者，分為安慰劑、奧貝膽酸10 mg和50 mg組，共計(jì)服藥12周，3組堿性磷酸酶（ALP）下降分別為-0.4%、44.0%和37.0%，GGT下降3%、73%和65%，ALT下降4%、37%和35%，提示奧貝膽酸較UDCA能更好地改善患者病情，但奧貝膽酸10 mg與50 mg的治療效果差異不明顯，提示增加奧貝膽酸的劑量并不能使更多的患者獲益。

一項(xiàng)為期1年的奧貝膽酸Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，既往對(duì)UD?CA應(yīng)答不佳的患者，分為安慰劑組、奧貝膽酸10 mg組和5 mg組，療效判定標(biāo)準(zhǔn)是ALP不超過(guò)正常值上限1.67倍T-BIL正常，或ALP至少下降15%。3組應(yīng)答率分別為10%、47%和46%。奧貝膽酸5 mg組中，經(jīng)過(guò)6個(gè)月治療后對(duì)藥物沒有充分應(yīng)答的患者，在剩余的6個(gè)月將劑量增加到10 mg。5 mg劑量組及那些轉(zhuǎn)換到更高劑量的患者中有46%達(dá)到研究的主要目標(biāo)，而最初接受10 mg治療的患者有47%達(dá)到研究的主要目標(biāo)。對(duì)達(dá)到主要目標(biāo)的患者進(jìn)行肝臟檢測(cè)，結(jié)果顯示病情好轉(zhuǎn)，而安慰劑組患者的病情有惡化傾向。

該組研究數(shù)據(jù)提示，給予更小劑量的奧貝膽酸治療，仍有不少患者獲益，對(duì)于奧貝膽酸的有效劑量還有待評(píng)估。盡管奧貝膽酸在治療PBC中表現(xiàn)出了良好的效果，但仍有部分患者應(yīng)答欠佳。英國(guó)伯明翰大學(xué)肝病中心的Hirschfield等[10]聯(lián)合多國(guó)學(xué)者完成了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床試驗(yàn)，受試者為165例確診為PBC的患者（其中95%為女性），服用UDCA治療6個(gè)月以上，主要觀察ALP的變化。

治療前ALP水平為1.5~10.0倍正常上限，患者被隨機(jī)分為奧貝膽酸10mg、25 mg和50 mg組，以及安慰劑組，時(shí)間為3個(gè)月，整個(gè)過(guò)程所有受試者同時(shí)繼續(xù)服用常規(guī)治療劑量的UDCA。4 組ALP 依次下降2.6%、23.7%、24.7%、21.0%。研究人員繼續(xù)對(duì)78例PBC患者進(jìn)行了延長(zhǎng)療程的試驗(yàn)，根據(jù)治療反應(yīng)和瘙癢調(diào)整奧貝膽酸劑量，其中61例完成了1年的觀察。

結(jié)果顯示，與治療前ALP[（285±15）U/L]相比，治療后ALP下降至（202±11）U/L；與安慰劑相比，奧貝膽酸能夠顯著降低UD?CA 治療應(yīng)答不佳PBC 患者的ALP、GGT 和ALT 水平，10~50 mg的劑量均是有效的。研究人員建議奧貝膽酸10 mg/d，能獲得更好的耐受性，但安全有效劑量范圍的評(píng)估，還需考慮在后續(xù)1年延長(zhǎng)療程中的應(yīng)用反應(yīng)，故仍需對(duì)長(zhǎng)期使用的安全性和有效性進(jìn)行評(píng)估。由于UDCA和奧貝膽酸作用機(jī)制不同，二者聯(lián)合應(yīng)用效果可能更明顯。還有專家提出布地奈德與奧貝膽酸聯(lián)合治療PBC的設(shè)想，但尚未進(jìn)行臨床觀察，暫無(wú)法評(píng)估療效。

2.在非酒精性脂肪性肝病中的應(yīng)用

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)，通常合并肥胖、血脂紊亂和胰島素抵抗?？煞譃?個(gè)亞型：?jiǎn)渭冃灾靖危∟AFL）及非酒精性脂肪性肝炎（NASH），NAFL為非進(jìn)展型，而NASH可進(jìn)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌。NAFLD目前已經(jīng)影響到了20%~40%的成人人群，其中約30%NAFLD進(jìn)展為NASH。研究表明，胰島素抵抗對(duì)NAFLD發(fā)病具有重要作用。

胰島素增敏劑，如噻唑烷二酮類藥物，已被證實(shí)在改善肝臟炎癥和脂肪含量方面有一定療效，但無(wú)法阻斷NASH所致的纖維化進(jìn)展。來(lái)自美國(guó)的一項(xiàng)為期6周的多中心、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)，納入了64例2型糖尿病合并NAFLD的患者，患者被隨機(jī)分為奧貝膽酸25 mg組（20例）、50 mg組（21例）和安慰劑組（23例），每日1次，共計(jì)6周，評(píng)估治療前后的胰島素敏感性、轉(zhuǎn)氨酶、血脂、FGF-19、7a-羥基-4-膽甾烯-3-酮（膽汁酸前體）、內(nèi)源性膽汁酸和肝纖維化標(biāo)志物。

給予小劑量胰島素注射后，3組胰島素敏感性分別提高了28.0%、20.1%和-5.5%；治療組ALT、GGT、膽汁酸前體、內(nèi)源性膽汁酸均較對(duì)照組有明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；FGF-19明顯升高，25 mg奧貝膽酸組由治療前的（92±13）ng/L 升至（177±23）ng/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；50 mg奧貝膽酸組由治療前的（79±10）ng/L升至（255±42）ng/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；安慰劑組治療前為（84±13）ng/L，治療后為（91±11）ng/L，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3組不良反應(yīng)發(fā)生情況無(wú)明顯差異[13]。另一項(xiàng)多中心研究將肝臟穿刺明確診斷為NAFLD的患者分為治療組（奧貝膽酸25 mg/d）和安慰劑組，共計(jì)服藥72周，組織學(xué)改善分別為45%和21%。由此提示，奧貝膽酸是治療NAFLD潛在可行的方案，能夠明顯改善患者預(yù)后。

3.在慢性膽汁酸性腹瀉中的應(yīng)用

慢性腹瀉是臨床常見病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，部分患者是由于膽汁排泄受阻或結(jié)合膽鹽減少，回腸對(duì)膽汁酸吸收減少，大量膽汁酸到達(dá)結(jié)腸，可引起腹瀉，這種腹瀉稱做膽汁酸腹瀉，目前認(rèn)為與FGF-19產(chǎn)生過(guò)少相關(guān)。

研究了28例慢性腹瀉患者（10例原發(fā)性膽汁性腹瀉、10例繼發(fā)性膽汁酸性腹瀉、8例為特發(fā)性慢性腹瀉），奧貝膽酸劑量為25 mg/d，2 周后監(jiān)測(cè)，患者FGF-19明顯升高（P = 0.007），原發(fā)性膽汁性腹瀉和繼發(fā)性膽汁酸性腹瀉患者的糞便次數(shù)和性狀、腹瀉指數(shù)、腹痛癥狀和緊迫感得到顯著改善，但在特發(fā)性慢性腹瀉患者則癥狀改善欠佳。通過(guò)對(duì)繼發(fā)于克羅恩病的慢性腹瀉患者進(jìn)行研究，也得出了上述結(jié)論。奧貝膽酸有可能使更多的患者受益，改善生活質(zhì)量。

藥理作用 ^[1]

PBC 是由膽管發(fā)育不良或膽汁酸代謝紊亂導(dǎo)致的慢性膽汁淤積，使細(xì)胞膜脂質(zhì)溶解，通透性改變，細(xì)胞內(nèi)容物流出，最終進(jìn)展為肝纖維化和肝硬化的一種疾病。目前，臨床上治療PBC 的藥物主要是熊去氧膽酸，其主要通過(guò)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑刺激肝膽分泌，并且保護(hù)上皮細(xì)胞免受膽汁酸的破壞。

膽汁酸腸肝循環(huán)是體內(nèi)膽汁酸維持穩(wěn)定的重要生理過(guò)程，其在體內(nèi)是被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，因此膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體是調(diào)控膽汁腸肝循環(huán)的關(guān)鍵；膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體主要分為Na＋依賴性?；悄懼猁}協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)多（NTCP）和非Na＋依賴性的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（OATP），其中90%膽汁酸經(jīng)過(guò)NTCP 轉(zhuǎn)運(yùn)。

法尼醇X 受體是一種核激素受體，廣泛分布于膽汁酸腸肝循環(huán)的組織中，奧貝膽酸通過(guò)活化法尼醇X 受體，間接抑制膽汁酸生物合成的限速酶CYP7A1的基因表達(dá)；同時(shí)膽汁淤積也可激活法尼醇X 受體，通過(guò)誘導(dǎo)小異源二聚體（SHP）抑制肝臟核受體的活性，進(jìn)而減少視黃醇X 受體和糖皮質(zhì)激素受體的表達(dá)，并下調(diào)NTCP 的表達(dá)，抑制膽汁酸的攝取；阻塞性膽汁淤積患者肝臟成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19（FGF-19）的表達(dá)上調(diào)，并伴有血清FGF19 水平升高，法尼醇X 受體也能夠誘導(dǎo)FGF-19 的分泌，抑制肝細(xì)胞生成膽汁酸。

因此，法尼醇X 受體激動(dòng)劑奧貝膽酸可以通過(guò)多種機(jī)制直接調(diào)節(jié)膽汁酸相關(guān)基因來(lái)影響膽汁酸的合成、分泌、轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收，用于治療PBC 和非酒精性脂肪肝。

不良反應(yīng)^[1]

臨床試驗(yàn)過(guò)程中，奧貝膽酸組并未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，常見的不良反應(yīng)包括瘙癢、惡心，但是當(dāng)服用奧貝膽酸＜10 mg 時(shí)，瘙癢的發(fā)生率明顯降低，或可以服用一些阻斷藥來(lái)緩解瘙癢的癥狀。一項(xiàng)為期12 個(gè)月共納入78 名PBC 患者的開放性試驗(yàn)中，78%患者服用奧貝膽酸滿1 年，96%患者從奧貝膽酸10 mg/d 開始服用，并根據(jù)個(gè)體ALP 的水平提高或降低使用量，同時(shí)患者也可以選擇其他的阻斷藥如抗阻胺藥或BA 螯合劑，試驗(yàn)過(guò)程中奧貝膽酸劑量范圍3～60 mg。

該試驗(yàn)主要用于評(píng)價(jià)服用低劑量奧貝膽酸時(shí)瘙癢的發(fā)生率。在本次開放性試驗(yàn)中，盡管報(bào)道稱瘙癢發(fā)生率為87%，但并未發(fā)生嚴(yán)重瘙癢，其中約24%患者中斷本次試驗(yàn)。在上述POISE 試驗(yàn)中，報(bào)道最常見的不良反應(yīng)仍是瘙癢，對(duì)照組發(fā)生率為38%，10 mg 奧貝膽酸組發(fā)生率為68%，5～10 mg 奧貝膽酸組發(fā)生率為56%，整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中8 名患者無(wú)法忍受瘙癢而終止試驗(yàn)：其中對(duì)照組0 人，10 mg 奧貝膽酸組7 人，5～10 mg 奧貝膽酸組1 人。

制備^[1]

奧貝膽酸的合成從廉價(jià)、易得的鵝去氧膽酸開始，以CHCl3/Cl2CH2 為介質(zhì)，鵝去氧膽酸的7α-OH在室溫下被PCC 試劑選擇性氧化成7-羰基，生成化合物1；在同樣的介質(zhì)CHCl3/Cl2CH2 中，化合物1在催化劑對(duì)甲苯磺酸（p-TsOH）的作用下與3，4-二氫-2H 吡喃反應(yīng)生成化合物2；化合物2 在正丁基鋰（n-BuLi）和烯醇化結(jié)構(gòu)LDA/HMPA 的作用下被碘乙烷（Et-I）烷基化作用產(chǎn)生6-乙基，再對(duì)甲苯磺酸吡啶（PPTS）的作用下生成化合物3；硼氫化鈉（NaBH4）從背面立體選擇性還原化合物3生成化合物6-乙基鵝去氧膽酸，即奧貝膽酸。其合成路線見圖：

主要參考資料

[1] 朱世超, 鄭學(xué)敏, 張玥, 等. 法尼醇 X 受體激動(dòng)劑奧貝膽酸[J]. 現(xiàn)代藥物與臨床, 2016 (3): 396-400.

[2] 姚繹炎, 杜楊. 奧貝膽酸的合成工藝[J]. 沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 2017, 34(1): 32-36.

[3] 劉松濤, 廖慧鈺. 奧貝膽酸的臨床研究進(jìn)展[J]. 北京醫(yī)學(xué), 2015, 37(12): 1174-1176.

[4] 奧貝膽酸說(shuō)明書