2016年5月27日，F(xiàn)DA批準了奧貝膽酸，用于原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）的二線治療。奧貝膽酸由佩魯賈大學發(fā)現(xiàn)并授權(quán)給美國Intercept制藥和日本住友制藥開發(fā)的膽酸類藥物，是二十年來首個批準用于治療膽汁淤積性肝病的藥物。奧貝膽酸屬法尼醇X受體激動劑，通過活化法尼醇X受體，間接抑制細胞色素7A1（CYP7A1）的基因表達。由于CYP7A1是膽酸生物合成的限速酶，因此奧貝膽酸可以抑制膽酸合成，用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）和非酒精性脂肪性肝病（NASH）。

藥物概況

通用名：奧貝膽酸（obeticholic acid）

商品名：OCALIVA

化合物性狀：白色或類白色粉末，溶于甲醇、丙酮和乙酸乙酯，在水中溶解度呈pH依賴性，高pH條件下極易溶解，低pH條件下略溶。

輔料：微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉（？），硬脂酸鎂和歐巴代

適應癥：對熊去氧膽酸響應不足的PBC患者，與熊去氧膽酸聯(lián)合治療。對熊去氧膽酸不耐受的PBC患者進行單獨治療

推薦用法：首推劑量為5mg/天，劑量10mg/天，肝功能不全患者，應酌情降低劑量，并且實時監(jiān)測肝功

外觀：白色至黃色圓片，一面刻有“INT”，另一名刻有“5”/“10”

藥理藥動學

1.作用機制：

奧貝膽酸屬法尼醇X受體激動劑，通過活化法尼醇X受體，間接抑制細胞色素7A1（CYP7A1）的基因表達。由于CYP7A1是膽酸生物合成的限速酶，因此奧貝膽酸可以抑制膽酸合成，用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）和非酒精性脂肪性肝病（NASH）。

2.藥動學

吸收：飲食不影響吸收，達峰時間約1.5小時

分布：血漿蛋白結(jié)合率超過99%，表觀分布容積為618L

代謝：主要與甘氨酸和?；撬峤Y(jié)合，具有肝腸循環(huán)特征

消除：尚無生物半衰期的數(shù)據(jù)

排泄：87%由糞便排泄，3%由尿排泄

3.藥效學

以5mg/日的劑量持續(xù)3個月的奧貝膽酸治療后，谷丙轉(zhuǎn)氨（ALP）下降穩(wěn)定，對于耐受的患者，將劑量提高到10mg，大部分患者的ALP進一步下降

4.毒理學

在為期兩年的致癌長毒試驗中，以人劑量的12倍暴露在小鼠上未反映出奧貝膽酸的致癌性，但在同樣的劑量下，會增加雌性大鼠良性卵巢、陰道和宮頸部位粒細胞瘤的風險，對雄性大鼠，無此現(xiàn)象。相關(guān)的試驗中，奧貝膽酸未表現(xiàn)出基因毒性和生殖毒性。

臨床療效

截止目前，奧貝膽酸公開的數(shù)據(jù)主要是針對PBC治療，NASH適應癥只有二期結(jié)果，多中心三期臨床試驗尚在招募中。一項PBC的3期POISE臨床試驗結(jié)果顯示，奧貝膽酸能顯著降低堿性磷酸酶的水平，而堿性磷酸酶是PBC進展的生物標志性前兆，安慰劑組該酶平均值較基線下降了5%，而10mg奧貝膽酸組及5mg調(diào)整至10mg奧貝膽酸治療組則分別下降39%及33%。12個月的治療后，安慰劑組達到主要終點指標的患者比例為10%，而10mg奧貝膽酸組及5mg調(diào)整至10mg奧貝膽酸組分別為47%和46%。NASH方面，另一項為期72周的FLINT試驗，中期結(jié)果的統(tǒng)計學意義超出預期，試驗提前終止。

毒副作用方面：

常見的副作用有瘙癢、乏力、腹痛、腹部不適、嗜睡、皮疹、咽喉疼痛、便秘、關(guān)節(jié)疼痛、甲狀腺功能異常和濕疹；

低密度脂蛋白增加；

增加心血管事件的風險。