2016年5月27日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了奧貝膽酸，用于原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）的二線治療。奧貝膽酸由佩魯賈大學(xué)發(fā)現(xiàn)并授權(quán)給美國(guó)Intercept制藥和日本住友制藥開(kāi)發(fā)的膽酸類(lèi)藥物，是二十年來(lái)首個(gè)批準(zhǔn)用于治療膽汁淤積性肝病的藥物。奧貝膽酸屬法尼醇X受體激動(dòng)劑，通過(guò)活化法尼醇X受體，間接抑制細(xì)胞色素7A1（CYP7A1）的基因表達(dá)。由于CYP7A1是膽酸生物合成的限速酶，因此奧貝膽酸可以抑制膽酸合成，用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）和非酒精性脂肪性肝?。∟ASH）。

藥物概況

通用名：奧貝膽酸（obeticholic acid）

商品名：OCALIVA

化合物性狀：白色或類(lèi)白色粉末，溶于甲醇、丙酮和乙酸乙酯，在水中溶解度呈pH依賴性，高pH條件下極易溶解，低pH條件下略溶。

輔料：微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉（？），硬脂酸鎂和歐巴代

適應(yīng)癥：對(duì)熊去氧膽酸響應(yīng)不足的PBC患者，與熊去氧膽酸聯(lián)合治療。對(duì)熊去氧膽酸不耐受的PBC患者進(jìn)行單獨(dú)治療

推薦用法：首推劑量為5mg/天，劑量10mg/天，肝功能不全患者，應(yīng)酌情降低劑量，并且實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)肝功

外觀：白色至黃色圓片，一面刻有“INT”，另一名刻有“5”/“10”

藥理藥動(dòng)學(xué)

1.作用機(jī)制：

奧貝膽酸屬法尼醇X受體激動(dòng)劑，通過(guò)活化法尼醇X受體，間接抑制細(xì)胞色素7A1（CYP7A1）的基因表達(dá)。由于CYP7A1是膽酸生物合成的限速酶，因此奧貝膽酸可以抑制膽酸合成，用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）和非酒精性脂肪性肝?。∟ASH）。

2.藥動(dòng)學(xué)

吸收：飲食不影響吸收，達(dá)峰時(shí)間約1.5小時(shí)

分布：血漿蛋白結(jié)合率超過(guò)99%，表觀分布容積為618L

代謝：主要與甘氨酸和?；撬峤Y(jié)合，具有肝腸循環(huán)特征

消除：尚無(wú)生物半衰期的數(shù)據(jù)

排泄：87%由糞便排泄，3%由尿排泄

3.藥效學(xué)

以5mg/日的劑量持續(xù)3個(gè)月的奧貝膽酸治療后，谷丙轉(zhuǎn)氨（ALP）下降穩(wěn)定，對(duì)于耐受的患者，將劑量提高到10mg，大部分患者的ALP進(jìn)一步下降

4.毒理學(xué)

在為期兩年的致癌長(zhǎng)毒試驗(yàn)中，以人劑量的12倍暴露在小鼠上未反映出奧貝膽酸的致癌性，但在同樣的劑量下，會(huì)增加雌性大鼠良性卵巢、陰道和宮頸部位粒細(xì)胞瘤的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)雄性大鼠，無(wú)此現(xiàn)象。相關(guān)的試驗(yàn)中，奧貝膽酸未表現(xiàn)出基因毒性和生殖毒性。

臨床療效

截止目前，奧貝膽酸公開(kāi)的數(shù)據(jù)主要是針對(duì)PBC治療，NASH適應(yīng)癥只有二期結(jié)果，多中心三期臨床試驗(yàn)尚在招募中。一項(xiàng)PBC的3期POISE臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，奧貝膽酸能顯著降低堿性磷酸酶的水平，而堿性磷酸酶是PBC進(jìn)展的生物標(biāo)志性前兆，安慰劑組該酶平均值較基線下降了5%，而10mg奧貝膽酸組及5mg調(diào)整至10mg奧貝膽酸治療組則分別下降39%及33%。12個(gè)月的治療后，安慰劑組達(dá)到主要終點(diǎn)指標(biāo)的患者比例為10%，而10mg奧貝膽酸組及5mg調(diào)整至10mg奧貝膽酸組分別為47%和46%。NASH方面，另一項(xiàng)為期72周的FLINT試驗(yàn)，中期結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義超出預(yù)期，試驗(yàn)提前終止。

毒副作用方面：

常見(jiàn)的副作用有瘙癢、乏力、腹痛、腹部不適、嗜睡、皮疹、咽喉疼痛、便秘、關(guān)節(jié)疼痛、甲狀腺功能異常和濕疹；

低密度脂蛋白增加；

增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。