地西他濱又稱為5-氮雜-2′-脫氧胞苷酸、5-氮雜-2'-脫氧胞嘧啶核苷，是一種化療藥物，臨床報(bào)告顯示它對(duì)血液性惡性癌變及實(shí)體瘤具有廣譜抗腫瘤活性。適用于治療骨髓增生異常綜合征（簡(jiǎn)稱MDS），適合于包括所有法國(guó)-美國(guó)-英國(guó)（FAB）分型的已接受治療和未接受治療的、新發(fā)病的和繼發(fā)性的MDS患者，以及按IPSS系統(tǒng)分為高危險(xiǎn)、中度2級(jí)危險(xiǎn)、中度1級(jí)危險(xiǎn)的MDS患者。
骨髓增生異常綜合征
骨髓增生異常綜合征(Myelodysplastic syndrome，MDS)是一組以血細(xì)胞的質(zhì)、量異常和高風(fēng)險(xiǎn)成為急性白血病為特征的異質(zhì)性的造血干細(xì)胞疾病。美國(guó)每年新診斷MDS患者7000～12000例。雖然，MDS可發(fā)生在任何年齡段，但60歲以上發(fā)病率最高。臨床表現(xiàn)多變，很多病人死于骨髓衰竭并發(fā)癥。典型癥狀是乏力、感染、易碰傷、出血和發(fā)熱。臨床的處理取決于病人的年齡、MDS的亞型、國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)積分以及病人的情況(Ps)。標(biāo)準(zhǔn)的支持療法似無(wú)助于疾病的改觀和生命的延長(zhǎng)，唯一能治愈MDS的措施是異基因造血干細(xì)胞移植(ALLOHSCT)，但對(duì)于大多數(shù)診斷MDS的老年患者不適用，而小劑量化療對(duì)中高?；颊邉t療效低、復(fù)發(fā)率高。由于MDS細(xì)胞的基因組DNA存在異常甲基化，許多重要功能基因的啟動(dòng)子CpG島由于高度甲基化，轉(zhuǎn)錄水平被抑制導(dǎo)致功能失活。如果腫瘤抑制基因啟動(dòng)子區(qū)和與維持基因組穩(wěn)定性有關(guān)的基因出現(xiàn)新的甲基化，這些基因?qū)⒊聊?，使?xì)胞可能獲得生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)而異常增生，成為促進(jìn)腫瘤形成的主要因素?，F(xiàn)認(rèn)為，可采用DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑治療。
在我國(guó)，MDS的發(fā)病率約為十萬(wàn)分之三，中度癥狀以上的患者其平均生存期不到一年，有的患者生存期只有寥寥數(shù)月。因該病的病因尚不明確，因此，對(duì)該病的診斷和治療一直缺乏有效的手段，是血液病治療的棘手“地帶”。
合成方法
地西他濱在1964年由Pliml和Sorm首次合成。文獻(xiàn)報(bào)道的合成方法的主要反應(yīng)過(guò)程是三甲基硅烷保護(hù)的二氫-s-三嗪與氯代脫氧核糖在SnCl4的催化作用下縮合得到。
去甲基化藥物
2004年3月，美國(guó)SuperGen公司完成了地西他濱治療MDS患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，向美國(guó)食品藥品管理局報(bào)批。MGI制藥公司與SuperGen公司達(dá)成協(xié)議，擁有該產(chǎn)品在全世界的獨(dú)占開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和經(jīng)銷權(quán)。兩公司目前正計(jì)劃將該藥應(yīng)用到更多的血液腫瘤疾病的治療中。
地西他濱分別于2006年4月和5月由歐洲EMEA和美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)上市，是用于治療原發(fā)性和繼發(fā)性骨髓增生異常綜合征（MDS）的藥物。該藥由MGI Pharma公司開(kāi)發(fā)，英文商品名為Dacogen，英文通用名為decitabine，為注射劑。
地西他濱為目前已知最強(qiáng)的DNA甲基化特異性抑制劑，阻斷DNA甲基化可致基因激活與誘導(dǎo)細(xì)胞分化。其對(duì)L1210的細(xì)胞毒作用可為胸苷所加強(qiáng)，是因胸苷可使本品摻入DNA的量增加，從而增加本品對(duì)DNA甲基化的抑制作用。本品為S期細(xì)胞周期特異性藥物。
2009年8月西安楊森制藥有限公司在上海舉行的血液腫瘤疾病最新成果研討會(huì)上宣布，其治療骨髓增生異常綜合征（MDS）的去甲基化藥物——地西他濱注射液（decitabine）將在中國(guó)上市，它的上市可使中國(guó)MDS患者接受與發(fā)達(dá)國(guó)家同步的治療，也拉近了中國(guó)血液病研究與國(guó)際先進(jìn)水平的距離。
據(jù)美國(guó)腫瘤研究中心Ⅱ期臨床研究證實(shí)，地西他濱主要適應(yīng)于MDS中高危患者，使用5個(gè)療程可帶來(lái)19.5個(gè)月的生存期；使用8個(gè)療程可延長(zhǎng)至22個(gè)月的生存期。該藥明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的化療手段，能有效延緩MDS病癥的進(jìn)展，提高患者生存質(zhì)量。
5天療法治療骨髓增生異常綜合征
2010年3月11日Eisai公司美國(guó)FDA已批準(zhǔn)了地西他濱（decitabine，Dacogen）治療骨髓增生異常綜合征（MDS）的一種5天療法。該給藥療法獲得批準(zhǔn)后患者不用住院，給醫(yī)生與患者提供了一種靈活的用藥方式，減少了用藥次數(shù)。
新用藥方法為一日1次按20 mg/m2劑量靜脈輸注1小時(shí)以上給藥，連續(xù)給藥5天，每4周重復(fù)這一療程。本品于2006年在美國(guó)獲得批準(zhǔn)，原3天一療程的給藥方法患者需住院，每隔8小時(shí)按劑量15 mg/m2靜脈輸注3小時(shí)以上，每6周給藥一次。
臨床藥理和藥物代謝動(dòng)力學(xué)
SuperGen公司對(duì)17O例確診的成年MDS患者進(jìn)行了標(biāo)記開(kāi)放性多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究。試驗(yàn)組89例患者隨機(jī)接受地西他濱治療加支持性醫(yī)護(hù)治療，對(duì)照組81例患者隨機(jī)僅接受支持醫(yī)療。試驗(yàn)組患者每8小時(shí)接受本品治療，劑量為15 mg/m2靜脈滴注3小時(shí)，連續(xù)用藥3天。每6周使用地西他濱治療1次。支持療法包括輸血或血液制品、預(yù)防性使用抗菌藥物及生長(zhǎng)因子。治療288天后，本品治療組平均總有效率為17%，支持療法組為0(P <0.001)。本品組完全應(yīng)答率為9%，部分應(yīng)答率為8%。病理學(xué)確診的MDS患者，以地西他濱至少治療2個(gè)療程，總有效率為21%。此外，本品組13%的患者血液學(xué)得到改善，支持療法組改善率僅為7%。
Wijermans等用地西他濱治療具有高危MDS的老年病人，每6周1個(gè)療程，每療程持續(xù)3天，劑量為15 mg/m2，每療程總劑量在120～150 mg/m2之間。結(jié)果在121例中，49%對(duì)治療有良好反應(yīng)，其中20%完全好轉(zhuǎn)，10%部分好轉(zhuǎn)，19%血液學(xué)指標(biāo)有改善。
Issa等采用地西他濱15 mg/m2/天，靜脈滴注>1h，每周5天，連續(xù)兩周治療50例（其中，AMI/MDS 44例，CML 5例，ALL 1例），有效率為65%。而Kantarjian等認(rèn)為地西他濱劑量為20 mg/m2/天，靜脈滴注>1h連續(xù)5天，且定期重復(fù)治療，療效更好。由于MDS的表現(xiàn)異質(zhì)性，對(duì)IPSS系統(tǒng)中度-2和高危病人至少應(yīng)接受4個(gè)療程，部分可達(dá)6個(gè)療程或更多，為了限度地增加低甲基化藥物的療效，應(yīng)盡可能長(zhǎng)期治療。
目前，暫時(shí)無(wú)注射地西他濱15 mg/m2的藥物代謝動(dòng)力學(xué)有效數(shù)據(jù)。實(shí)體瘤患者注射地西他濱20～30 mg/m2/天，治療72小時(shí)后，其藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)呈二相性分布特征?？傮w清除率為（124±19 ）L/m2/時(shí),終相消除半衰期為（0.51±0.31）小時(shí)。地西他濱的血漿蛋白結(jié)合率可忽略不計(jì)(<1%)。人體中的地西他濱準(zhǔn)確代謝和消除途徑機(jī)理尚未研究明確。在肝、粒細(xì)胞、腸的上皮組織中，地西他濱通過(guò)胞二磷膽堿的脫氨作用而消除，但這僅僅是一種可能的途徑。
用法與用量
治療周期的推薦劑量為靜脈注射地西他濱15 mg/m2 3小時(shí)，間隔8小時(shí)重復(fù)一次，連續(xù)三天?；颊唔毺崆胺弥雇聞４睡煶堂苛苤貜?fù)一次?；颊咦钌賾?yīng)經(jīng)過(guò)四個(gè)療程，直到病情得到控制與好轉(zhuǎn)。和第二治療周期中，骨髓抑制和中性粒細(xì)胞減少癥較常見(jiàn)。較嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率為87%，血小板減少癥為85%，熱性的中性粒細(xì)胞減少癥為23%，白細(xì)胞減少為22%。骨髓抑制是減少劑量或中斷治療的主要原因。在整個(gè)治療的過(guò)程中須密切關(guān)注血小板數(shù)量，隨時(shí)調(diào)整劑量或暫停治療。
不良反應(yīng)
中性白細(xì)胞減少(癥)、血小板減少(癥)、貧血、疲勞、發(fā)熱、咳嗽、惡心、便秘、腹瀉、高血糖、熱性的中性白細(xì)胞減少(癥)。
大劑量可引起神經(jīng)毒性，表現(xiàn)為嗜睡、失語(yǔ)、偏癱等，但停藥后可恢復(fù)正常。
于下列情況的患者慎用地西他濱
腎病、肝機(jī)能障礙、血清肌酸肝>20 mg/dl、轉(zhuǎn)氨酶高于正常人兩倍、血清膽紅素>1.5 mg/dl。孕婦及哺乳期婦女禁用。
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