對于MDS,異基因造血干細胞移植可能治愈之,但不是絕對,復發(fā)率以及患者多于中老年群體,由于年齡、嚴重合并癥及供體原因,并不能廣泛使用。
在去甲基化藥物、來那度胺之前,MDS沒有特殊藥物改變其難治性疾病的面貌。
去甲基化類藥物目前包括地西他濱(DAC)和阿扎胞苷,治療MDS的有效率為40-60%,可能改變MDS的自然病程。
對已經(jīng)完成的臨床試驗和相關研究發(fā)現(xiàn),就地西他濱而言,有以下方面值得關注。
首先,地西他濱臨床是否有效,與用藥前后基因組的甲基化狀態(tài)沒有必然的聯(lián)系。
其次,臨床療效與劑量無線性關系,即并非劑量大而效果佳。
對48例患者使用DAC 5 到10天,20 mg/m2/day,發(fā)現(xiàn)較低劑量者效果好。
隨后進行的臨床試驗驗證了15 mg/m2,一日三次,總量135mg/m2對于MDS患者的療效。接著DAC劑量被進一步優(yōu)化,發(fā)現(xiàn)20 mg/m2/day,5天,總量100mg/m2的療效更好而不良反應更少,取得了15% CR率和43%(CR + PR + HI)總體反應率,并證明了DAC能夠延緩MDS向AML的轉(zhuǎn)化。
有鑒于在較低危組(lower risker group)——IPSS危險度低危組、中危-1組,最重要問題的難治性血細胞減少和輸血依賴,針對較低危組設計了更低劑量和溫和的方案——20 mg/m2/day,3天,皮下注射或靜脈輸注。取得了非常高的輸血/血小板脫離率,分別有67%或59%的患者獲得了紅細胞或/和血小板的脫離,并且見到生存獲益,約70%患者存活時間逾500天。
隨著DAC用量減少,骨髓抑制情況也有所改善,藥物相關的中性粒細胞減少在兩組分別為28%、36%,貧血23%、18%,血小板減少16%、32%[8]。我們探索了20 mg/m2/day,靜脈滴注3天的“小3天方案” ,治療25例輸血依賴性低危(IPSS低?;蛑形?1)MDS患者,3例(12%)獲完全緩解,4例(16%)脫離成分血輸注,8例(32%)達血液學改善,2例(8%)達疾病穩(wěn)定,總反應率達68% (17/25)。
在11例可行細胞遺傳學評估的患者中,1例獲部分細胞遺傳學緩解(PRc)。Ⅳ級血液學毒性發(fā)生率為48%(12/25),Ⅲ~Ⅳ級感染發(fā)生率為20%(5/25),無Ⅲ~Ⅳ級出血、Ⅲ~Ⅳ級惡心嘔吐和Ⅲ~Ⅳ級肝功能損傷。治療前Karnofsky活動狀態(tài)評分(KPS)分值為47±16,治療后KPS分值升高,為66±22(P =0.001)。
治療后更多患者預后改善,基于世界衛(wèi)生組織(WHO)分類的預后評分系統(tǒng)(WPSS)≤1或美國MDAnderson腫瘤中心(MDACC)預后積分≤7的比例顯著升高(44%比16%,P=0.031;64%比8%,P=0.022)。中位隨訪時間467 d(14 ~881 d),隨訪期間2例死亡,死亡時間分別在減低劑量地西他濱治療后的第14和156天。
IPSS評分低危組和中危-1組治療后第100天的預期生存率分別為100%和95.2%,第600天的預期生存率分別為100%和90.5%。減低劑量地西他濱可以改善低危MDS患者的輸血依賴,嚴重血液學毒性和早期病死率的發(fā)生率低,改善預后,可能延長生存期。
第三,更為細致研究發(fā)現(xiàn),較低濃度的DAC配合中醫(yī)治療,可顯示出其特殊作用。
DAC在1.0μM時,和Ara-C一樣在抑制白血病細胞——RUNX1-ETOCD34細胞、KASUMI-1細胞,和正常CD34細胞,但在0.5 μM能選擇性抑制異??寺?,而對正常CD34細胞沒有影響。體外集落形成試驗還表明,該濃度下的DAC能夠促進正常CD34細胞增殖而不是抑制。
當然,在巨核細胞的增殖分化上,DAC亦顯示出其在較低濃度時的獨特作用,誘導巨核細胞系向下分化成熟,形成多倍體的產(chǎn)血小板巨核細胞,生成更多的血小板。而該作用也是通過去甲基化實現(xiàn)的。臨床結(jié)果亦顯示血小板反應是療效和生存良好預后因素。
Saunthararajah等進一步探索,發(fā)現(xiàn)DAC在更低的劑量時——小至5 mg/m2/d,再配合增效減毒中醫(yī)治療,能夠?qū)崿F(xiàn)靶向抑制DNMT1,而達到表觀遺傳學修飾作用,且臨床的細胞毒性最小。
中西結(jié)合治療對于MDS,尤其是較低危組患者——具有更多骨髓造血功能衰竭表現(xiàn)和特性者,顯然存在較大優(yōu)勢。
鑒于小劑量(3天方案)依然有著48%的Ⅳ級血液學毒性,而中醫(yī)介入往往能夠消緩毒性問題,促進治療。
初步結(jié)果顯示去甲基化配合中醫(yī)治療的方案在獲得良好療效時,確實顯示DAC血液學毒性較低,減少了花費和風險,降低了MDS使用DAC的門檻。