鹽酸決奈達(dá)隆是由賽諾菲-安萬(wàn)特開發(fā)用于預(yù)防心律失常如心房顫動(dòng)(AF)的藥物，2009年獲得FDA批準(zhǔn)上市。今天介紹的決奈達(dá)隆工藝，是在已有路線上進(jìn)行優(yōu)化，以提高產(chǎn)能和產(chǎn)品質(zhì)量。

已有合成路線如下所示，以中間體4為骨架，先在SnCl4條件下付克酰基化，隨后在AlCl3下實(shí)現(xiàn)苯甲醚的水解，得到關(guān)鍵中間體7。緊接著，引入側(cè)鏈8，PtO2催化下實(shí)現(xiàn)硝基的還原后對(duì)其磺化并與鹽酸成鹽，得到?jīng)Q奈達(dá)隆鹽酸鹽。

該路線（US 5,223,510, 1993）存在的問(wèn)題主要有：①路線較長(zhǎng)，例如由4合成7的過(guò)程中，兩步分別使用了lewis酸SnCl4和AlCl3為催化劑，能否使用同一種催化劑并將兩步合并為一步；②對(duì)化合物10進(jìn)行磺化制備11的過(guò)程中，會(huì)產(chǎn)生雙取代雜質(zhì)12，且含量達(dá)到了約20%，導(dǎo)致后續(xù)純化難度較大；③硝基的還原使用了昂貴的PtO2；④9制備10的過(guò)程中使用了醇類溶劑，殘留的溶劑易與后續(xù)使用到的甲磺酰氯產(chǎn)生基因毒性雜質(zhì)甲磺酸乙酯，因此，需盡量避免醇類溶劑的使用。這些存在的問(wèn)題導(dǎo)致API成本高，因此，有必要對(duì)該路線再進(jìn)行工藝的優(yōu)化。

首先是嘗試使用同一種lewis酸催化劑由4合成7，優(yōu)化后如下圖所示，采用AlCl3為催化劑，先實(shí)現(xiàn)化合物4的?；磻?yīng)完之后，冰水淬滅，并用NaHCO3洗滌DCM有機(jī)相，隨后補(bǔ)加AlCl3實(shí)現(xiàn)甲基的脫除，最后加入正庚烷結(jié)晶，收率88%，HPLC純度98.56%。

接下來(lái)對(duì)化合物7烷基化制備9，如下所示，原工藝采用MEK作溶劑，需要15小時(shí)反應(yīng)完全，換成甲苯并提高反應(yīng)溫度，可使反應(yīng)時(shí)間縮短為5小時(shí)，收率基本定量。

硝基的還原，原工藝中采用了昂貴的PtO2做催化劑，并使用乙醇為溶劑（殘留的溶劑會(huì)與后續(xù)的甲磺酰氯產(chǎn)生基因毒性雜質(zhì)），優(yōu)化后使用便宜的Ra-Ni為催化劑，對(duì)催化劑用量，氫氣壓力，反應(yīng)溫度進(jìn)行一系列優(yōu)化、，以99%的純度得到了化合物10，避免了原工藝中對(duì)10進(jìn)行草酸鹽成鹽純化并游離的步驟，且革除了醇類溶劑的使用，得到的10的2-甲基四氫呋喃溶液可直接進(jìn)行下一步磺化反應(yīng)。

原工藝中，對(duì)化合物10進(jìn)行磺化制備11的過(guò)程中，會(huì)產(chǎn)生雙取代雜質(zhì)12，且含量達(dá)到了約20%，導(dǎo)致后續(xù)純化難度較大。通過(guò)使用吡啶代替原工藝中的三乙胺為縛酸劑，可以有效避免雙取代雜質(zhì)的生成，且可使用與上一步氫化相同的溶劑2-Me-THF，實(shí)現(xiàn)兩步反應(yīng)的連做。最后，再與鹽酸成鹽，并用異丙醇重結(jié)晶，產(chǎn)品純度99.85%，單雜小于0.1%，優(yōu)化后路線總收率從33%提高到66%。

最后，統(tǒng)計(jì)下路線優(yōu)化前后溶劑的使用情況，優(yōu)化后的路線只使用了三種不同的溶劑，分別是甲苯，2-甲基四氫呋喃以及異丙醇，而原工藝中使用到了7中溶劑，幾乎每一步都使用了不同的溶劑。很多時(shí)候，工藝改進(jìn)無(wú)需進(jìn)行太大的路線變動(dòng)，只需盡力對(duì)原路線中不合理的試劑的使用，費(fèi)力的后處理等進(jìn)行優(yōu)化，精雕細(xì)琢，乍看一下貌似很簡(jiǎn)單，可卻是一項(xiàng)費(fèi)力且充滿創(chuàng)造性的任務(wù)。將工藝做到簡(jiǎn)單是每一個(gè)做工藝的化學(xué)人員的最高追求。決奈達(dá)隆優(yōu)化后完整的工藝路線如下所示（Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 863?868）。