【背景及概述】^[1][2][3]

房顫是臨床上最常見的一種心律失常，在老年人中的發(fā)病率高達10 %，且隨年齡增長呈上升趨勢。然而到目前為止，尚無安全性和有效性均可接受的用于治療房顫的藥物。循證醫(yī)學(xué)資料表明，能改善患者長期生存率的兩類藥物，β-受體阻滯劑和胺碘酮，仍存在明顯的不足。β-受體阻滯劑類藥物的抗心律失常作用相對較弱，改善臨床癥狀欠理想； 胺碘酮是最有效的抗心律失常藥物之一，尤其在治療房顫時，對心臟的副作用少，且少有尖端扭轉(zhuǎn)型室速的危險?？墒窃陂L期使用之后可發(fā)生肺纖維化、甲狀腺功能失調(diào)等嚴重的不良反應(yīng)。通過改變胺碘酮的結(jié)構(gòu)，保留其有效性，減少其不良反應(yīng)，獲得了更理想的抗心律失常藥物-決奈達隆。

決奈達隆鹽酸鹽(dronedarone hydrochloride)，化學(xué)名為N-[2- 正丁-3-[4-[3-( 二正丁胺基) 丙氧基] 苯甲?；鵠-5- 苯并呋喃基] 甲磺酰胺鹽酸鹽，是法國賽諾菲- 安萬特公司開發(fā)的抗心律失常藥物，該藥與胺碘酮有類似的電生理作用，但它不含碘，故不會引起與碘相關(guān)的不良反應(yīng)，為后者的替代更新藥物。2009 年7 月經(jīng)FDA 批準首次在美國上市。本品適用于心房顫動和心房撲動患者的心律控制、維持竇性心律和減慢室性心律，臨床主要用于治療心律失常。

【結(jié)構(gòu)】^[1]

決奈達隆全名叫做N-{ 2-丁基-3 -［4-( 3-二丁基氨基丙醇) 苯甲酰］-5-苯并呋喃基} 甲基磺酰胺。決奈達隆鹽酸鹽相對分子質(zhì)量593.2，是一種結(jié)構(gòu)與胺碘酮類似的苯并呋喃的衍生物，但去掉了碘原子，鑒于決奈達隆結(jié)構(gòu)中無碘，其相對胺碘酮優(yōu)勢體現(xiàn)于決奈達隆對甲狀腺及甲狀腺激素影響較小。同時，決奈達隆的結(jié)構(gòu)在苯并呋喃一側(cè)增加了甲磺?；?，這樣降低了親脂性，從而縮短藥物的半衰期，減少藥物的組織蓄積作用，相應(yīng)地帶來了更好的耐受性。

【適應(yīng)癥】^[4]

決奈達隆鹽酸鹽是抗心律失常藥物，適用于陣發(fā)性或持續(xù)性心房顫動(AF)或心房撲動(AFL)患者，減低住院風險，近期AF/AFL發(fā)作和伴心血管風險因子患者，竇性心律或心律可復(fù)律的患者。

【規(guī)格】^[4]

片劑：0.4g

【用法用量】^[4]

口服。對成人的唯一推薦劑量為每次一片（400mg），每日2次，于早、晚餐時服用

【藥理作用及作用機制】 ^[1]

決奈達隆鹽酸鹽是一種非碘化的苯并呋喃衍生物，其多種抗心律失常特性與胺碘酮相似。該藥一方面具有多通道包括快速激活延遲整流鉀通道、乙酰膽堿活化鉀通道和L 型鈣離子通道等阻滯特性；另一方面還具有α 和β 受體阻斷作用，且無碘相關(guān)不良反應(yīng)。

1. 對心肌細胞膜Na +-K + 泵的影響：胺碘酮與決奈達隆對心肌細胞膜Na +-K +泵的影響研究中，將部分新西蘭兔分為甲狀腺全切術(shù)后胺碘酮治療組或假手術(shù)后胺碘酮治療組；將部分未進行甲狀腺全切術(shù)的新西蘭兔分為決奈達隆治療組或安慰劑組，檢測各組Na +-K +泵電流。研究結(jié)果提示，甲狀腺全切術(shù)后胺碘酮治療組的新西蘭兔QT 間期和竇性心律時間明顯延長，與假手術(shù)后胺碘酮治療組相比，其心肌細胞Na +-K + 泵電流明顯減弱；決奈達隆可延長新西蘭兔QT 間期，但對Na +-K + 泵電流無影響。提示，胺碘酮對Na +-K + 泵電流的抑制作用是甲狀腺依賴性的，它對心律和QT 間期的影響至少部分是通過相對獨立的甲狀腺機制來調(diào)控的；與其不同，決奈達隆對Na +-K + 泵幾乎無影響．

2. 對心肌細胞膜鉀電流的作用：對心肌梗死大鼠動作電位、膜離子流和心律失常影響的研究評價了決奈達隆的作用。該研究結(jié)果表明，決奈達隆可延長正常大鼠心臟動作電位時程，但對心肌梗死后大鼠已延長的動作電位幾乎無影響； 決奈達隆可抑制心肌梗死后大鼠延遲外向鉀電流( IK) ，降低短暫外向鉀電流( Ito) ；對正常大鼠無促心律失常作用，但可明顯降低心肌梗死后大鼠期前收縮的發(fā)生危險，且這種作用可持續(xù)2 周以上。提示，決奈達隆對心肌梗死大鼠心臟具有抗心律失常作用，此作用可能主要歸因于IK 阻斷，以及有效不應(yīng)期的延長．

3. 對內(nèi)膜、外膜和M 組織的作用：決奈達隆和胺碘酮療效類似，且致心律失常風險較低。研究采用標準微電極技術(shù)比較胺碘酮( 100μmol /L) 和決奈達隆( 30μmol /L) 對犬左心室壁內(nèi)膜、外膜和M 細胞的作用。結(jié)果顯示，決奈達隆與胺碘酮類似，對犬左心室壁內(nèi)膜和外膜動作電位幾乎無影響，但可縮短M 細胞的動作電位時程，特別是在心律較慢情況下，可降低犬心臟跨壁復(fù)極離散度( TDR) 、消除后去極化( EAD) 誘導(dǎo)啟動活性。以上結(jié)果均提示決奈達隆作為抗心律失常藥物具有潛在的安全性．

【藥代動力學(xué)】^[1]

決奈達隆鹽酸鹽的消除半衰期為24h，而胺碘酮的消除半衰期為30～50d。決奈達隆的生物利用度較低，只有15%～20%，這是由于明顯的肝臟首過效應(yīng)。與食物同服能提高2～3 倍血藥濃度?？诜o藥后，決奈達隆在人體中主要通過CYP3A4 代謝，所以具有CYP3A4 抑制作用的藥物如酮康唑、鈣離子拮抗藥等可增決奈達隆的血藥濃度。另一方面決奈達隆同胺碘酮相似，存在中度抑制CYP2D6 作用，所以在聯(lián)合應(yīng)用美他洛爾、普萘洛爾時會增加后者血藥濃度，故聯(lián)合應(yīng)用時應(yīng)調(diào)整藥物劑量。另外大約只有6%的決奈達隆經(jīng)腎臟清除，故其血漿濃度不受腎功能影響。

【不良反應(yīng)】^[1]

決奈達隆鹽酸鹽對甲狀腺功能的影響較小，主要為消化道不良反應(yīng)如腹瀉及外周神經(jīng)不良反應(yīng)如頭痛。決奈達隆存在心律方面不良反應(yīng)，但未見諸如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速等惡性心律失常的報道，提示決奈達隆的安全性較為可靠。但在隨機雙盲安慰劑對照試驗中發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，決奈達隆明顯降低了正常人的肌酐清除率；同時應(yīng)用決奈達隆后腎臟對N-甲基煙酰胺的清除能力下降。故可認為是由于決奈達隆特異性地抑制了腎小管對有機陽離子的轉(zhuǎn)運，從而可能造成血肌酐有限地升高，但并不意味著決奈達隆降低了腎功能。決奈達隆開始在醫(yī)院環(huán)境中廣泛使用。截止至2011 年1 月14 日，F(xiàn)DA 收到多起使用決奈達隆患者出現(xiàn)肝細胞損傷及肝衰竭的報告，盡管無法由此來判斷不良反應(yīng)的發(fā)生頻率，也無法確定不良反應(yīng)與藥物暴露之間的因果關(guān)系，F(xiàn)DA 還是向醫(yī)生和患者發(fā)出警告。提醒患者：如在用藥過程中出現(xiàn)肝損傷癥狀應(yīng)立即就醫(yī)。建議醫(yī)生：應(yīng)要求使用決奈達隆的患者定期檢查肝血清酶，尤其是在用藥前6 個月；如發(fā)生疑似肝損傷，應(yīng)停止用藥，進行血清肝酶及膽紅素檢查，如確診則應(yīng)進行相應(yīng)的治療；對于曾經(jīng)發(fā)生過不明原因肝損傷的患者不可再進行決奈達隆治療。FDA 又要求制藥商將決奈達隆潛肝損害的相關(guān)風險信息加入到說明書的警告與預(yù)防以及不良反應(yīng)部分。

【藥物相互作用】^[3]

決奈達隆鹽酸鹽主要經(jīng)肝臟經(jīng)細胞色素氧化酶450( CYP450) 廣泛代謝，既是CYP450 3A4 的底物，也是CYOP450 3A4 和CYP450 2D6 的中度抑制劑，同時又是P-糖蛋白的底物，可抑制藥物的P-糖蛋白轉(zhuǎn)運。因此，經(jīng)CYP450 3A4 和CYP450 2D6代謝、P-糖蛋白轉(zhuǎn)運的藥物均可能與決奈達隆發(fā)生相互作用。

【禁用】^[3]

1）NYHA 心功能分級Ⅳ級的患者，或NYHA 心功能分級為II～III級且

近期因失代償需住院的患者。

2）II或III度房室傳導(dǎo)阻滯，或未安裝起搏器的竇房結(jié)功能紊亂的患者。

3）同時使用強CPY450 3A 抑制劑（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和克拉霉素等）及中度CPY450 3A 抑制劑（如維拉帕米和硫氮酮）和柚子汁的患者。

4）合用QT 間期延長藥物或中草藥制劑如吩噻嗪類、三環(huán)類抗抑郁藥、I和III類抗心律失常藥和某些大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的患者。

5）基線校正QT 間期＞ 500 ms 或PR 間期＞ 280 ms 的患者。

6）嚴重肝功能不良者。

7）妊娠或有妊娠計劃以及哺乳的女性。

【聯(lián)合用藥】^[3]

① 地高辛。② 利福平等肝藥酶誘導(dǎo)劑。③ 肝藥酶抑制劑（如唑類抗真菌藥物酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑等，環(huán)孢素，泰利霉素，克拉霉素，奈法唑酮和利托那韋等）。④ 可延長QT 間期的藥物，如I和III類抗心律失常藥、克拉霉素、泰利霉素、吩噻嗪類抗精神病藥物以及三環(huán)類抗抑郁藥等。在使用首劑決奈達隆前應(yīng)停用I和III類抗心律失常藥至少5 個半衰期。⑤ 華法林。盡管有報告認為決奈達隆與華法林無相互作用，但已有的病例報告提示兩藥聯(lián)用仍應(yīng)加強INR 的監(jiān)測，及時調(diào)整華法林劑量，以免發(fā)生出血等嚴重不良反應(yīng)。

【合成】^[2][5]

方法1：對硝基苯酚經(jīng)氯甲基化、與三苯膦成鏻鎓鹽、酯化、Wittig 反應(yīng)、付- 克反應(yīng)及脫甲基得到2- 正丁基-3-(4- 羥基苯甲?；?-5- 硝基苯并呋喃，再與N-(3- 氯丙基) 二正丁胺經(jīng)醚化、催化氫化、甲磺?；玫?jīng)Q奈達隆，最后與鹽酸成鹽制得決奈達隆鹽酸鹽，總收率約28％。

方法2：以2-丁基-3-( 4-羥基苯甲?；? -5-硝基苯并呋喃為原料，通過醚化、還原、磺酰胺化、N-烴化、成鹽等反應(yīng)合成決奈達隆鹽酸鹽，總收率為57. 8%，產(chǎn)物經(jīng)1H NMR 和MS 等譜圖確證。該工藝原料易得，條件溫和，產(chǎn)率較高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

【主要參考資料】

[1] 紀光. 新抗心律失常藥物—決奈達隆. 心血管病防治知識, 2005, 2: 20-20.

[2] 萬建建; 劉洪軍; 陳欣. 決奈達隆鹽酸鹽的合成. 山東化工, 2016, 45.5: 12-13.

[3] 雷招寶. 抗心律失常新藥決奈達隆的不良反應(yīng)與相互作用. 中國新藥雜志, 2012, 21.15: 1826-1830.

[4] 決奈達隆鹽酸鹽片說明書

[5] 汪玉梅; 張勇; 胡永亮. 決奈達隆鹽酸鹽的合成. 河北化工, 2012, 35.4: 12-13.