背景技術(shù)

氟喹諾酮類藥物以高效、光譜、低毒的抗菌特性，在臨床抗感染治療方面取得了巨大的成功，文獻報道的左旋氧氟沙星合成路線主要有以下三種:

1、早期路線多為拆分法:包括高效液相拆分EP206283(1986)和酶拆分法(K，Sakano, Aina Biol.chem.: 1987, 51,1265),但是拆分法不適宜于工業(yè)化生產(chǎn);

2、由三氟硝基苯為起始原料制得，EP273399 (1988)，EP36841 (1990)；

3、由四氟苯甲酸為起始原料經(jīng)7步制得左旋氧氟沙星US4777253 (1988)。

其中路線3由(2，3，4，5)_四氟苯甲酸為起始原料經(jīng)7步制得左氧氟沙星是目前工業(yè)生產(chǎn)最常用的方法。該路線中，當(dāng)用D，L-氨基丙醇替換L-氨基丙醇用同樣的路線可以合成氧氟沙星。在上述工藝路線中，因為化學(xué)合成路線長，并且未反應(yīng)完全的中間體易于氨基丙醇反應(yīng)生成雜質(zhì)，而且降低產(chǎn)率，使終產(chǎn)物含量降低。

因此，需要業(yè)界找到一種新的氧氟沙星及其左氧氟沙星的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

為解決上述現(xiàn)有技術(shù)所存在的問題，本發(fā)明提供一種制備氧氟沙星或其左旋異構(gòu)體左氧氟沙星的新工藝。

本發(fā)明提供了一種氧氟沙星的制備方法，其中包括如下步驟:

1)式(III)化合物和氨基丙醇反應(yīng)得到式(XI)中間體；

2)在催化劑路易斯堿存在下，式(XI)中間體與三甲基氯硅烷反應(yīng)得式(XII)化合物

3)式(XII)化合物與式(VI)酰化反應(yīng)制得式(XIII)，酸性條件下脫保護得式(XIV)化合物，環(huán)合而成式(XV)化合物，經(jīng)酸催化水解得式(XVI)化合物，縮合得氧氟沙星(II)

其中所述路易斯堿選自液氨、三乙胺、硫醇、醇、醚、DMF、鹵離子、氫氧根離子、烷氧基離子、烯烴、芳香化合物、氨、二氧化碳或其混合物。優(yōu)選的路易斯堿為:液氨、三乙胺。[0017] 其中所述路易斯堿催化劑與式(III)化合物的摩爾比為2?5: 1，優(yōu)選反應(yīng)的摩爾比為3?4: 1。

其中在所述步驟I)中，反應(yīng)在20?60°C下進行進行2?8小時，優(yōu)選反應(yīng)在40?50°C下進行，優(yōu)選進行4?6小時。

或以L-氨基丙醇替代D，L-氨基丙醇，經(jīng)過上述反應(yīng)可制得左氧氟沙星。

在合成氧氟沙星或左旋氧氟沙星的過程之中，雖然可以用作羥基保護劑的試劑很多，羥基保護也是一個很成熟的技術(shù)，經(jīng)過大量創(chuàng)造性地試驗，申請人驚訝地發(fā)現(xiàn)，本申請所采用的三甲基氯硅烷，不但可以保護羥基，還同時可以保護氨基。使得原工藝中的?；?、胺化兩步反應(yīng)縮短為一步反應(yīng)，提高了主要原料(2，3，4，5)_四氟苯甲酰氯的利用效率。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，使用本發(fā)明所述的保護基三甲基氯硅烷之后，降低了副反應(yīng)的發(fā)生，提高了縮合反應(yīng)收率。使得式(X)或式(XVI)的重量收率可達115% (以式(X)或(XVI)的產(chǎn)品重量除以反應(yīng)物(VI)的投料量)，比目前工業(yè)生產(chǎn)水平提高10%。

具體實施方式:

 1)式(V)化合物的制備

300g甲苯，35.5g式(III)，17gL_氨基丙醇，依次投入500ml三頸瓶，攪拌升溫至20°C，計時保溫。保溫8h后，加入8.5g液氨，60g三甲基氯硅烷，50°C保溫4h。無需分離，可直接用于下一步操作。

2)式(VIII)化合物的制備

上步式(V)的甲苯溶液升溫至50°C，攪拌滴入式(VI)，3-4h滴完。滴畢50-100°C保溫4h制得式(VII)。加入200ml水，加入鹽酸調(diào)pH <7.0，分去水層，減壓回收甲苯，保持溫<90°C，真空<_.09MPa。至無甲苯流出時停止，殘留物即為(VIII)，為淺紅色液體。

3)式(IX)化合物的制備

500ml三頸瓶中加入250ml DMF，30g無水KF，攪拌升溫至回流。上步(VIII)中加A 50ml DMF溶解后，緩慢滴加至回流的DMF中2-3h滴完。滴加畢，回流保溫3h。

保溫結(jié)束，減壓回收DMF，保持溫< 110°C，真空< 09MPa。至無DMF流出時停止，殘留物中加入300ml水，攪拌降溫至40°C時過濾，濾餅用20ml甲醇洗滌2次，再用150ml水洗滌1次即得(IX)。濕品烘干得62g，重量收率為124% (以式(IX)的產(chǎn)品重量除以反應(yīng)物(VI)的投料量)，白色固體，熔點為250-256°C (文獻數(shù)據(jù)熔點為250-260°C )。

 4)式⑴化合物的制備[0032] 500ml三頸瓶中加入64g (IX) ,210ml冰乙酸，60ml水，13ml濃硫酸。攪拌升溫至回流。待(IX)溶解后回流保溫4h。

保溫完畢，減壓回收冰乙酸，保持溫度< 80°C，真空< 09MPa。至無液體流出時停止，殘留物中加入300ml水，攪拌降溫至30°C時過濾，濾餅用水充分洗滌至濾液中性，濾餅干燥即得(X)。干品重量55.5g，重量收率111% ?沸點317-320°C (文獻值318-322°C )

5)左氧氟沙星(I)的制備

500ml三頸瓶中加入55.5g(X)，28g DMSO, IllgN-甲基哌嗪，28g三乙胺，攪拌升溫至90°C，保溫反應(yīng)8h。保溫完畢，減壓回收DMSO，保持溫度< 90°C，真空<0.98MPa,至無液體流出時，加入150ml水，150ml氯仿，加入少量氨水調(diào)節(jié)pH = 7.0，攪拌升溫溶解后加入1g活性炭。45 V時過濾，靜置分層。分出氯仿層，水層用50ml氯仿萃取三次，合并氯仿層，濃縮至干后加入150ml酒精重結(jié)晶，濕品干燥得63.8g左氧氟沙星(I)。重量收率為127.6%。