【背景及概述】[1][2]
喹諾酮類(Qu inolones，Q s)是人工合成的含4-喹諾酮母核為基本結(jié)構(gòu)的抗菌藥物，自1962年美國(guó)Lesher得到個(gè)喹諾酮類藥物-萘啶酸(Nalidixic acid)以來發(fā)展很快，已廣泛用于臨床感染性疾病的治療。從20世紀(jì)70年代后期諾氟沙星問世以來，氟喹諾酮類藥物(F luo roquino lone，F(xiàn)QN s)的研究與開發(fā)，引起了一場(chǎng)抗菌藥物的革命，出現(xiàn)了很多有臨床價(jià)值的新藥，如氧氟沙星、環(huán)丙沙星、沙拉沙星、培氟沙星等，成為臨床主要的抗感染藥物之一，僅次于頭孢菌素類和青霉素類藥物，與大環(huán)內(nèi)酯類藥物相當(dāng)，全球每年銷售超過50億美元，占抗感染藥物總銷量的13. 01%。
氧氟沙星(Of loxacin，OFL)系第三代喹諾酮類藥物，又名氟嗪酸，是在喹諾酮類分子結(jié)構(gòu)的基本骨架均為氮(雜)雙并環(huán)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，在X - 8位為氟所取代，同時(shí)增加子并環(huán)，由日本制藥株式會(huì)社于1982 年開發(fā)，屬?gòu)V譜抗菌藥物，對(duì)細(xì)菌、支原體及部分厭氧菌有效，化學(xué)名稱為( ±) -9 -氟- 2，3 -二氫- 3 -甲基- 10 - (4 -甲基- 1-哌嗪基) - 7 -氧代- 7H -吡啶并[ 1，2，3 - de]- [ 1，4]苯并噁嗪- 6 -羧酸，氧氟沙星為黃色或灰黃色結(jié)晶性粉末，無臭，有苦味，微溶于水、乙醇丙酮、甲醇，極易溶于冰醋酸。在氧氟沙星的含量檢測(cè)方法、藥代動(dòng)力學(xué)、藥理藥效學(xué)、毒理學(xué)、耐藥性、抗菌后效應(yīng)及殘留等方面都有大量具有較高科學(xué)價(jià)值的研究成果。
【藥理作用】[3]
本品具第三代喹諾酮類抗菌活性，對(duì)葡萄球菌、鏈球菌、肺炎鏈球菌、淋病奈瑟菌、枸櫞酸桿菌、志賀桿菌、肺炎克雷伯桿菌、腸桿菌屬、沙雷桿菌屬、變形桿菌、流感嗜血桿菌、不動(dòng)桿菌、彎曲桿菌等有良好的抗菌作用，對(duì)銅綠假單胞菌和沙眼衣原體也有一定的抗菌作用，尚有抗結(jié)核分枝桿菌的作用，可與異煙肼、利福平并用治療結(jié)核病。對(duì)革蘭陽性菌、陰性菌均有強(qiáng)大的抗菌作用。對(duì)厭氧菌和肺炎支原體也有良好作用。對(duì)金葡菌、溶血性鏈球菌等的抗菌活性較氟哌酸強(qiáng)4～8倍。
【藥代動(dòng)力學(xué)[1]
氧氟沙星90﹪以上從腎臟以原形排出，主要經(jīng)腎小球?yàn)V過和腎小管分泌；肝臟的代謝有限，生物氧化程度較少，體內(nèi)消除較慢，消除半衰期是3. 6 ～ 6. 7 h；尿液濃度較高，人服用后尿液藥濃度可超過10 μg /mL，且持續(xù)48 h以上。無論注射給藥還是口服給藥，氧氟沙星均吸收迅速、組織分布廣泛、生物利用度高、抗藥活性強(qiáng)。經(jīng)測(cè)定鯉魚單次混飼口服氧氟沙星10 mg /kg 體重，吸收1 h后平均血藥濃度可達(dá)1. 12 mg /L以上，t1 /2ka =0. 622 h，t1 /2k =15. 964 h，Cmax =2. 776 mg /L，AUC =72. 934 mg /(L h)-1 。測(cè)定鯉魚經(jīng)前腸按20. 0 mg /kg 劑量灌入氧氟沙星，t1 /2ka =0. 24 h，t1 /2α =0. 30 h，Vd /F =5. 79 L /kg，t1 /2β =24. 27 h。對(duì)健康雞和感染大腸桿菌與霉形體雞的測(cè)定(10 mg /kg)，健康雞的t1 /2a =(20. 38 ±0. 10) h，t1 /2 =(4. 82 ±0. 47)h，AUC =(47. 08 ±14. 19) mg /(L h)- 1 ，Vd =(1. 57 ±0. 36)L kg- 1 ，且感染雞與健康雞之間無顯著性差異。年齡、種屬、疾病、藥物配伍和不同劑型與給藥途徑對(duì)氧氟沙星的藥代動(dòng)力學(xué)均有影響。有研究表明老年和年輕志愿者空服氧氟沙星，其AUC分別為32. 60mg /(h L)-1和27. 50mg /(h L)-1 ，達(dá)峰時(shí)間分別為1. 12 h和0. 91 h，消除半衰期分別為7. 08 h和4. 97 h。新生兒自身調(diào)節(jié)未充分發(fā)育成熟對(duì)藥一般敏感，老年人體能下降而造成因年齡不同出現(xiàn)差異。動(dòng)物在這方面尚無報(bào)道，有待進(jìn)一步研究，推測(cè)應(yīng)與人的研究結(jié)果相一致。種屬不同動(dòng)物對(duì)藥物代謝的差異很大，如前述鯉魚和雞服用10 mg /kg氧氟沙星后，t1 /2k a和AUC 的數(shù)據(jù)即可說明。健康動(dòng)物對(duì)藥物或食物的吸收、轉(zhuǎn)化能力極強(qiáng)，疾病則影響藥物的轉(zhuǎn)化吸收與排泄。如腎功能障礙，氧氟沙星從腎排泄率下降，在體內(nèi)蓄積。大鼠腎功能障礙時(shí)，血漿濃度顯著升高，全身消除率下降40%。
【適應(yīng)癥[4]
臨床上主要用于敏感菌所致的呼吸道、咽喉、扁桃體、尿路包括前列腺、皮膚及軟組織、腸道及耳鼻科等部位的急、慢性感染。
【規(guī)格】[4]
片劑：50mg，100mg。注射液：每瓶400mg/10ml。滴耳劑：每支15mg/5ml，眼膏：3.5 g
【用法用量】[4]
口服：成人200～600mg，分2次給予。抗結(jié)核用量為每日0.3g，頓服。
滴注給藥：每次400mg，每12小時(shí)1次，以適量輸液稀釋，滴注1小時(shí)。
滴耳劑：成人在中耳腔內(nèi)每次點(diǎn)6～10 滴，1日2次；小兒在中耳腔內(nèi)1次點(diǎn)5滴，每日1～2次。
【不良反應(yīng)】[3]
惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、眩暈、幻覺、頭痛，也可出現(xiàn)震顫和精神不安、顏面潮紅、皮疹、光敏及過敏性休克。可致腎功能障礙（BUN升高、血肌酐值升高）、轉(zhuǎn)氨酶升高、白細(xì)胞減少和血小板減少，頭暈、失眠等。孕婦、哺乳婦、幼兒禁用。
【藥物相互作用】[1]
氧氟沙星與其他抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗病毒藥、免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合應(yīng)用或研制成復(fù)方制劑被廣泛應(yīng)用。根據(jù)市場(chǎng)調(diào)查，部分省市已批準(zhǔn)較多的復(fù)方氧氟沙星制劑，如氧氟沙星雙氯芬酸鈉注射液、氧氟沙星鹽酸左旋咪唑片等，擴(kuò)大抗菌譜，用于綜合防治，尤其對(duì)其他抗生素療效相對(duì)較差的鏈球菌、肺炎球菌屬、支原體、厭氧菌屬等有良好作用。常見的配伍用藥有：①與黃芪多糖、板藍(lán)根或千里光等抗病毒藥配合，用于細(xì)菌、病毒性綜合感染；②與安乃近或雙氯芬酸鈉、酮洛酚等解熱鎮(zhèn)痛藥配伍，用于細(xì)菌性熱癥；③與魚腥草、柴胡等中藥配伍，用于暑熱癥；④與甲硝唑配伍，用于重癥性厭氧菌感染；⑤與鹽酸強(qiáng)力霉素、磺胺類藥聯(lián)合，用于血液原蟲?。虎夼c痢菌凈、黃連素配伍，用于腸道性疾患。
氧氟沙星不宜與咖啡因、氨茶堿、β -內(nèi)酰胺類抗生素等藥和金屬離子鎂、鋁配伍，因會(huì)增大其副作用，降低療效。
【注意事項(xiàng)】[4][5]
一般注意事項(xiàng)如下：
1. 腎功能不足者應(yīng)用本品可致藥物蓄積，可致腎功能障礙(尿素氮升高、血肌酐值升高)、血轉(zhuǎn)氨酶升高、血細(xì)胞和血小板減少、胃腸功能障礙，也可見過敏反應(yīng)和中樞癥狀(失眠、頭暈等)。
2. 孕婦禁用，授乳婦女禁用。
3. 對(duì)軟骨發(fā)育有障礙，幼兒禁用。
其中滴耳劑注意事項(xiàng)如下：
1. 對(duì)本品過敏者禁用。使用過程中發(fā)現(xiàn)過敏現(xiàn)象者應(yīng)停藥。
2. 點(diǎn)耳部位偶可引起疼痛現(xiàn)象。
3. 使用本品以4周為限，如繼續(xù)給藥應(yīng)慎重。
4. 本品只用于點(diǎn)耳。
5. 本品一般只適用于中耳炎局限于中耳黏膜部位的局部治療，如果炎癥已漫及鼓室周圍時(shí)，除局部治療外，應(yīng)同時(shí)口服抗菌藥物進(jìn)行全身治療。
6. 本品使用時(shí)如果溫度過低，可能會(huì)引起目眩，因此，使用溫度宜接近體溫。
【制備】[6]
以2，3，4-三氟硝基苯(2)為起始原料，經(jīng)堿水解，與一氯丙酮縮合得醚酮(5)，收率75～ 78% ； 再經(jīng)雷尼鎳還原，與乙氧亞甲基丙二酸二乙酯( EMME)縮合； 再以多聚磷酸乙酯( PPE)或多聚磷酸為環(huán)合劑進(jìn)行環(huán)合，以鹽酸、冰乙酸進(jìn)行水解，得羧酸物(9)，收率75% 左右； 9與N-甲基哌嗪縮合、精制，得氧氟沙星，收率85% ，總收率50% 左右。
【主要參考資料】[6]
[1] 唐建華, 姜波, 劉昌林, 等. 氧氟沙星藥物的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)獸藥雜志, 2007, 41(9): 29-33.
[2] 易平貴, 俞慶森. 氧氟沙星與牛血清白蛋白相互作用機(jī)制[J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào), 2000, 35(10): 774-777.
[3] 臨床常用藥物
[4] 常用臨床藥物手冊(cè)
[5] 全科醫(yī)生藥物手冊(cè)
[6] 王訓(xùn)遒, 譚翎燕, 王斌. 氧氟沙星的合成改進(jìn)[J]. 中國(guó)抗生素雜志, 2003, 28(6): 341-343.